鉴别诊断视神经脊髓炎与多发性硬化

【关键词】视神经脊髓炎；多发性硬化；诊断，鉴别

视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统炎性脱髓鞘病。1884年首先由Eugène Devic报道，故又称为Devic病。在中枢神经系统炎性脱髓鞘病中，亚洲人以NMO多见，而欧美、加拿大、澳大利亚等高加索人以经典型多发性硬化（multiple sclerosis，MS）多见。由于NMO和多发性硬化（multiple sclerosis，MS）的临床表现有相似之处，常与MS相混，然而两者在免疫病理机制、临床表现及病情发展经过、辅助检查以及治疗预后等方面都有很大的区别。

二者区别

免疫病理机制的不同

2004年，Lennon等在NMO患者血清中发现特异性抗体，即中枢神经系统水通道蛋白aquaporin-4（AQP4）抗体，是NMO较为特异的一项免疫标志物，为NMO这一独立疾病而不是MS的一个亚型提供了实验室证据，预示NMO可能是目前发现的第一种自身免疫性通道病，以体液免疫为主，将NMO与MS独立开来。间接免疫荧光检测显示，NMO-IgG主要位于脑内广泛分布的血脑屏障的星形胶质细胞足突，小脑、中脑和脊髓的白质和灰质血管周围间隙，微血管，软脑膜和软脑膜下。NMO患者急性复发期血清NMO-IgG水平显著高于缓解期，而用免疫抑制剂如硫唑嘌呤、利妥昔单抗后NMO-IgG水平显著降低，进一步证实了NMO-IgG参与了NMO的病理生理机制。而对于多发性硬化患者的脱髓鞘，经典的免疫病理机制认为，在外周的始动阶段和中枢神经系统（CNS）内病变的行成中，T细胞起主要作用。在外周血中外源性的抗原与抗原递呈细胞（巨噬细胞）通过MHC-Ⅱ类分子结合成MHC复合物，再通过T细胞受体与T细胞结合使之激活为Th1细胞，分泌黏附分子和蛋白酶使血脑屏障被破坏。在CNS内，T细胞被携带有中枢性抗原的小胶质细胞激活，分泌IFN-γ、IL-2等前炎性分子，这些分子激活透过血脑屏障（BBB）的巨噬细胞、B细胞和T细胞，巨噬细胞和T细胞通过释放TNF-α、NO和氧自由基攻击髓鞘（Ⅰ型），B细胞分化为浆细胞产生脱髓鞘的抗体（Ⅱ型）。另外，除这两种机制造成髓鞘损伤外，炎性分子诱导的少突胶质细胞凋亡（Ⅲ型）和原发性少突胶质细胞变性（Ⅳ型）也导致脱髓鞘。

病理学研究发现NMO患者的病灶表现为显著的抗体介导的炎症反应，灰、白质均可受累，病灶水肿明显，血管周围和实质内炎润（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞组成）。急性期轴索破坏、坏死、甚至空洞形成，以血管为中心补体激活，沿血管周围免疫球蛋白呈玫瑰花样沉积，病灶内水通道蛋白4的免疫活性消失。经典NMO的病灶主要为脊髓和视神经，但也可出现脑干尤其是与颈髓相连的延髓和下丘脑病变，也可有胼胝体和室旁的病灶。多发性硬化的病理改变：特征性急性期病理改变，CNS白质内多发性脱髓鞘，多发生于侧脑室周围、视神经、脊髓、小脑和脑干白质，镜下可见血管周围淋巴细胞和浆细胞等炎性细胞呈袖套状浸润，继之髓鞘崩解，少突胶质细胞减少，可出现轻度轴索断裂、球样变性；急性期过后炎症消退，代之以反应性星形胶质细胞增生，构成后期硬化斑。与NMO不同，MS的急性期轴索损伤轻微且在疾病早期多可修复，到疾病发展阶段，由于缺乏髓鞘的营养支持出现轴索变性。

临床表现和疾病发展经过不同

NMO可以为单相或复发的病程，而很少出现MS患者继发进展式的病程。单相病程的患者在短期内出现单眼或双眼症状，以及脊髓炎的症状，之后无复发。单相型和复发型NMO患者有显著不同：单相型患者男女比例相当，而复发型女性显著增多（男女比例约1：9），单相型患者血清NMO-IgG阳性率较复发型明显低。首次发病的一些特点可能提示以后发展为复发型，包括发病年龄较大、女性、脊髓炎者运动症状较轻等。NMO的临床表现除视神经和脊髓受损的症状外，若累及下位脑干可出现顽固性呃逆和神经源性呼吸衰竭。另外，近来有病例报道显著的下丘脑功能障碍可表现为认知功能下降、意识水平受损、电解质紊乱等，这些特征性脑损害表现很少出现在MS患者。另外，NMO患者的症状多较MS严重，且相当一部分患者遗留功能损伤，而国外统计MS患者多在疾病后的15年才出现较明显的功能残疾。

影像学和脑脊液血清学检查的不同

磁共振成像（MRI）

头颅 MRI：许多NMO患者有脑部病灶，其分布多与AQP4高表达区域一致，大约10%的NMO患者脑部病灶部位与MS相似，但不符合MS的影像诊断标准。特征性脑病灶位于下丘脑、丘脑、三脑室、导水管、桥脑被盖及四脑室周围。延髓病变，常与颈髓病灶相延续，病变部分强化。此外，类似假瘤样脱髓鞘和可逆性后部白质脑病的影像表现亦可见于NMO患者。

脊髓 MRI：与MS患者的短脊髓损害不同，NMO患者的病变常累及3个或3个以上椎体节段，为NMO最具有特异性的影像表现。NMO以颈段或颈胸段同时受累最为多见，病变可向上延伸至延髓下部，多位于脊髓中部，累及大部分灰质和部分白质，急性期多伴有脊髓肿胀并可见强化，后期部分病例脊髓变细、萎缩、中心空洞形成。而MS患者脊髓病变多位于脊髓边缘，斑片状病灶，很少肿胀或坏死。

脑脊液检查 NMO患者急性

期脑脊液中性粒细胞和嗜酸性粒细胞增多较常见，约13%～35%患者的细胞数大于 50/mm3；46%～75%的患者脑脊液蛋白升高；小于30%的NMO患者脑脊液寡克隆区带（OB）阳性，且容易消失。而MS患者脑脊液白细胞很少高于20，90%OB阳性且持续阳性。

血清学检查 血清NMO

IgG是NMO的免疫标志物，血清NMO-IgG阳性率大约50%～75%，MS患者阳性率10%左右，是鉴别NMO与MS的重要参考依据之一。NMO患者NMOIgG强阳性预示其复发可能性较大，其滴定度有可能作为复发与疗效的评价指标。另外，约40%～60%的NMO患者可伴有其他自身抗体，如抗核抗体、抗SSA/SSB抗体、抗心磷脂抗体，甲状腺相关抗体，乙酰胆碱受体抗体等，这种情况在MS患者少见。

诊断标准不同

2006年，Wingerchuk等提出NMO的新诊断标准：（1）必备条件（下列每项至少有1次发作）：①视神经炎，②横贯性脊髓炎；（2）支持条件（至少两项）：①MRI：正常或病变不符合多发性硬化影像学诊断标准，②脊髓 MRI提示病灶超过3个脊椎节段，③血清NMO-IgG阳性。具备全部必要条件和支持条件中的2项，即可诊断为NMO。

此外，还有一些疑似NMO的患者，如孤立长脊髓脱髓鞘病、部分复发型视神经炎，这些疾病很可能与NMO有关。因此，Wingerchuk等在2007年提出了视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica Spectrum disorders，NMOSDs）概念，特指一组潜在发病机制与NMO相近，但临床受累局限，不完全符合NMO诊断的相关疾病，包括：（1）NMO；（2）病变限定于视神经和脊髓，①特发性单时相或复发性长节段横惯性脊髓炎（MRI病灶≥ 3个椎体节段），②视神经炎：复发性视神经炎或同时发生的双侧视神经炎；（3）亚洲类型的视神经脊髓型多发性硬化（OSMS）；（4）视神经炎或长节段横惯性脊髓炎合并自身免疫性疾病；（5）视神经炎或脊髓炎合并NMO特征的颅内病灶（下丘脑、胼胝体、脑室周边及脑干）。

治疗预后的不同

在疾病的急性期，NMO和较严重的MS均需使用糖皮质激素治疗，都可用甲基强的松龙1 g冲击治疗5天，但之后的减量方法却截然不同。一般来说，MS的患者激素用时短，多在数天至1月内减量至停用；而NMO患者在冲击治疗后多要缓慢减量，维持3～6月甚至更长。而且二者在急性期后的治疗也有本质差异，对于RRMS，缓解期多用干扰素、醋酸格莱默治疗，控制不佳者可考虑那他珠单抗或免疫抑制剂；而NMO患者多在激素减量的同时就开始应用免疫抑制剂，如硫唑嘌呤，且需较长时间应用。国外有学者建议应用五年，我们的经验是至少一年，若不能控制可改用更强的免疫抑制剂如米托蒽醌、环磷酰胺，或利妥昔单抗。二者预后不同，MS患者出现残疾的平均时间明显较NMO晚，严重的NMO伴有下丘脑、脑干或高颈髓病变者可因呼吸衰竭或意识障碍致死。

二者间关系的争议

尽管近年来在NMO的诊断方面有显著进步，但仍有许多尚待解决的问题，例如，血清NMO-IgG阴性的NMO是否有其他免疫标记物，NMO是否可以与MS并存；一些长脊髓损害但伴有脑干和脑室旁病灶者，兼具MS和NMO的部分特点，临床上不易鉴别，这也是迄今为止仍有专家不同意将NMO与MS截然分开的原因。

总结多发性硬化与视神经脊髓炎的鉴别要点见表1。