多发性硬化2010版诊断标准解读

林一聪医学博士

2009年7月毕业于北京协和医学院临床八年制专业。实习期间曾选派至美国加州大学旧金山分校临床医院学习。在北京协和医院神经内科实习期间，师从崔丽英教授，进行肌萎缩侧索硬化分子生物学研究，2009年8月起于首都医科大学宣武医院神经内科工作。

【关键词】多发性硬化；诊断

多发性硬化（MS）的本质为中枢神经系统脱髓鞘，诊断的关键在于证明时间多灶、空间多灶。自1983年Poser诊断标准提出至今，随着影像和实验室技术的发展，人们对该病认识的深入，MS的诊断标准不断更新。2001版McDonald诊断标准将MS的诊断类型由四类（临床确诊、实验室支持确诊、临床可能、实验室可能）简化为两类（确诊、可能），引入MRI检查结果，并提出原发进展型多发性硬化（primary progressive multiple sclerosis，PPMS）的诊断标准。2005版诊断标准更加强调MRI病灶在时间多发性上的重要性以及脊髓病变在诊断中的意义，简化了PPMS的诊断。总而言之，在不降低特异性的同时提高诊断的敏感性，简化诊断过程，力求早期诊断，是MS诊断标准演变的趋势。

2010年5月在爱尔兰，多发性硬化诊断专家组再次修订了McDonald诊断标准。该修订基于近年来在影像及实验室等相关领域关于多发性硬化诊断的最新研究结果及专家意见，重点在阐述时间、空间多发性的客观证据以及PPMS的诊断方面进行了修订，在保持敏感性和特异性的基础上进一步简化了多发性硬化的诊断过程。

当出现明确的≥2次临床发作以及≥2个病灶的客观临床证据时，MS诊断成立。当出现≥2次临床发作和1个病灶的客观临床证据时，需要附加证据来证明空间多发性。当出现1次临床发作和≥2个病灶的客观临床证据时，需要附加证据来证明时间多发性。当出现1次临床发作和1个病灶的客观临床证据（即临床孤立综合征，clinically isolated syndromes， CIS）时，需要附加证据来证明时间多发性和空间多发性。

空间多发性的MRI诊断

在2005版McDonald诊断标准中，MRI描述的空间多发性包括以下任意3项：（1）1个钆强化病灶或9个长T2信号病灶；（2）至少1个幕下病灶；（3）至少1个近皮层病灶；（4）至少3个脑室旁病灶（1个脊髓病灶大致相当于1个大脑幕下病灶，1个增强的脊髓病灶相当于1个增强的大脑病灶，可以把脊髓病灶和大脑病灶相加）。该标准具备较好的敏感性和特异性，认为脊髓病灶与幕下、近皮层病灶具有同等的诊断意义，但是该标准影像诊断过程过于复杂。

2010版归纳了4个常见典型MS受累区域：脑室旁、近皮层、幕下和脊髓。认为前三者对于MS的诊断意义同等，而脊髓对于MS诊断意义略逊于前三者。因此，将描述空间多发性简化为：在4个常见MS累及区域，至少有2个区域存在病灶，并提出对有脑干或脊髓综合征的患者，其责任病灶不在MS病灶数统计之列。

举个例子说，患者首次发病表现为脊髓损害，尽管头颅MRI提示颅内脑室旁病灶，但该患者仍不能够满足空间多发性，不能诊断为MS，而更需要考虑NMO谱病或者ADEM的可能。

在2001版和2005版中，如果CSF阳性则可以降低MRI诊断要求，然而2010版诊断时空多发性时，并未进一步放宽CSF阳性患者的MRI诊断标准，因为CSF对于时空多发性意义不大。但需要指出的是，CSF仍是诊断MS的重要工具。因为CSF反映疾病发生的病理生理变化，且寡克隆区带的出现不受激素、免疫抑制剂等药物治疗的影响，而MRI病灶则不仅出现于MS也可见于其他疾病。在2010版中，CSF阳性结果的意义仅限于PPMS的诊断。

相关研究

2010版对于空间多发性的诊断修订源于Swanton等的研究。其对282例CIS患者进行队列研究评估了三种诊断标准（2001版，2005版，Swanton提出的诊断标准即现在的2010版）在预测患者发展为MS的作用。在特异性方面，Swanton提出的诊断标准为87%，而2001版为91%，2005版为88%；在敏感性方面，Swanton提出的诊断标准为72%，而2001版为47%，2005版为60%。由于Swanton提出的空间多发性的诊断标准在基本保留特异性和增加敏感性的同时明显简化了MS的诊断过程，得到专家组认同作为2010版空间多发性的诊断标准。

时间多发性的MRI诊断

2010版对于时间多发性的诊断做了两项具有突破性意义的修订，可以说在很大程度上提高了早期诊断率，并简化了临床诊断过程。

第一，2005版认为距首次发病至少30天后出现新的病灶可以证明时间多发性，这一点与临床再发的定义（即指距第一次发作30天后再发病）相符。但一项218例患者的研究显示，发病后30天内行头颅MRI检查发现新的病灶较30天后并不降低诊断的特异性。基于此项研究结果，2010版指出不论随访MRI距离发病初MRI时间长短，只要有新的病灶都支持时间多发性。这就使得一些患者不必等到30天后随诊，提高了早期诊断的可能。

第二，2005年之后的研究数据显示，典型CIS患者的一次MRI结果同时具有无症状的强化病灶和无强化病灶对于早期临床诊断MS具有高度特异性，尤其在发病后3个月内。因此，2010版提出在首次头颅MRI上若同时出现强化和非强化的病灶可以替代随访MRI证明时间多发性，但需要除外此强化病灶是其他病理原因造成的。这样一次头颅MRI扫描提示MS典型病灶区域既有强化病灶又有非强化病灶同时证明了时空多发性，使得一些CIS的患者一次MRI扫描即可诊断为MS，简化诊断过程，实现早期诊断，并且保证了一定的特异性。

相关研究

2009年Wattjes和Barkhof前瞻性随访了CIS患者，比较1.5T和3.0T头颅MRI结果，发现尽管3.0T头颅MRI具有更高的分辨率，但并不会导致MS的过度诊断。在2011年，这两位学者回顾性分析了该研究队列，根据2010版放宽的单次扫描证实时间多发性的标准，3.0T头颅MRI并不会导致MS的过度诊断。

原发进展型MS

在过去的20年间，PPMS的诊断标准不断修订，较RRMS的诊断更加强调脊髓MRI和CSF检查。2005版PPMS的诊断标准是：疾病进展1年，并且以下3项满足2项：（1）头颅MRI有9个T2病灶或≥4个T2伴有阳性VEP；（2）脊髓MRI有≥2个T2病灶；（3）CSF阳性。2010版诊断标准对头颅MRI进行了简化：在≥1个MS典型病灶区域（脑室旁、近皮层、幕下）有≥1个T2病灶，去掉VEP，而仍保留脊髓≥2病灶和CSF阳性的要求。

但研究发现该诊断标准仍有缺陷，即敏感性不足，如何放宽标准提高诊断敏感性有待进一步研究。由于越来越多的研究支持CSF阳性诊断意义重大，且头颅MRI已简化至1个病灶，推测进一步放宽脊髓MRI病灶要求可能性较大。此外，是否可以建立一种既能够应用于常见的RRMS又同时可应用于PPMS这一特殊类型的诊断标准也可能是未来发展的方向。

相关研究

2009年Montalban等在PPMS患者中采用2001版和2005版的RRMS诊断标准和PPMS诊断标准进行比较发现，单纯采用2005版RRMS诊断标准准确率为73.8%，采用2001年版PPMS诊断标准则准确性增加到85.8%，采用2005年版PPMS诊断标准则准确性增加到91%。这项研究提示单纯应用RRMS的诊断标准取代PPMS的诊断并非没有可能，但是有待更多的研究以提高其敏感性和特异性。

相关研究

2012年爱尔兰的一项研究对比了2001版、2005版及2010版PPMS的诊断敏感性，结果显示2001版诊断敏感性为64%，2005版为74%，2010版为77%。还发现同时出现CSFOB阳性和具有颅内病灶可使诊断率提高，将2个以上脊髓病变降低为1个以上可使诊断的敏感性上升至84%，而VEP对诊断帮助不大。

儿童MS

2010版诊断标准直接将成人MS诊断标准应用于儿童。但是儿童MS常常很难与急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）鉴别。对于首次发作表现类似于ADEM的儿童MS，诊断更为困难，目前认为金标准是需要2次以上临床发作。由于具有单向ADEM病程的儿童患者MRI扫描容易发现多发的病灶位于近皮层白质、幕下、脊髓等典型MS好发部位，故该版诊断标准存在过度诊断的风险，还需要临床随访才能确诊，因此临床应用仍应慎重。推测下一版诊断标准修订有望在儿童MS诊断方面有较大突破。

相关研究

2012年加拿大对212例首次表现为急性脱髓鞘的患儿进行随访，以临床复发为MS确诊依据，分别采用2010版和2005版标准进行诊断。212例中34例在随访中出现两次以上临床发作，确诊为儿童MS。而依据2010版诊断标准，则有58例“确诊”MS，依据2005版诊断标准，有42例“确诊”MS。而研究中11岁以下的患儿，根据金标准无一例临床确诊为MS，但依据2010 版诊断标准则有11例“确诊”MS，2005版诊断标准有4例“确诊”MS。由此看来，不论2005版还是2010版诊断标准，均具备过高敏感性，而特异性不足，因此应用于11岁以下儿童更应慎重。

亚洲及拉丁美洲人群MS

McDonald诊断标准来自高加索人，但已在世界范围内广泛应用，包括亚洲和拉丁美洲人群。

中枢神经系统脱髓鞘存在一种特殊类型，即视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）。该临床类型在亚洲人群相对较西方人群多见。由于治疗和预后不同，MS与NMO的鉴别意义重大。目前对于NMO普遍采用Wingerchuk的诊断标准，即存在视神经炎、急性脊髓炎，且至少满足以下2项：

至少3个椎体节段长度的脊髓连续性病灶；

起病时的MRI不支持MS；

NMO-IgG血清阳性。2007年，Wingerchuk又提出NMO疾病谱概念，包括以下5类疾病：（1）NMO；（2）NMO的限定形式（特发性单次发作或者反复发作的超过3个椎体节段的长脊髓损害；反复或者双侧视神经炎）；（3）亚洲视神经脊髓型MS；（4）伴有系统性免疫病的视神经炎或长脊髓损害；（5）伴有NMO特征性脑部病灶（下丘脑、胼胝体、脑室旁、脑干）的视神经炎或脊髓炎。

有关拉美人群的研究稀少，最近阿根廷的一项研究对101例拉美人群CIS患者进行随访，发现2010版诊断MS的敏感性为77%，特异性为72%。2010版认为，如果能够除外NMO谱病，那么在亚洲及拉丁美洲人群的MS与典型高加索人群MS没有本质区别，MRI诊断标准应该能够应用于这些人群，显然这样的结论含糊且证据不足，需要进一步的

研究证实。

总 结

与既往各版诊断标准相比，2010版重点在阐述时空多发性及PPMS诊断方面进行了较大修改，简化了MS的诊断过程，而敏感性和特异性基本不变甚至提高，旨在早诊断、早治疗。该版标准有可能应用于儿童、亚洲人群及拉丁美洲人群，但存在局限性。