二膦酸盐在正畸治疗研究中的进展

[摘要]二膦酸盐类药物作为一种骨吸收的有效抑制剂在临床上用来治疗骨代谢类疾病。在正畸治疗中因为其能够有效减少牙根吸收，减缓支抗牙移动等作用逐渐受到临床医生的关注和使用，具有广泛的运用前景，但正畸医生对其带来的短期和长期的不良反应并没有引起足够的重视。本文就二膦酸盐类药物在口腔正畸研究中的进展作一综述。

[关键词]二膦酸盐；正畸治疗；骨吸收；不良反应

[中图分类号]R 783.5[文献标志码]A[doi]10.3969/j.issn.1673-5749.2012.04.032

Research progress on the bisphosphonates in orthodontic therapyShi Hui, Li Zhihua.（Dept. of Orthodontics, The Affiliated Hospital of Stomatology, Nanchang University, Nanchang 330006, China）

[Abstract]Bisphosphonates are clinically used for the treatment of bone metabolic abnormalities because they are powerful inhibitors of bone resorption. It gets gradually the clinician’s attention for it can effctively decrease the root resorption, and slow down the movement of the anchorage teeth, so it have broad application prospects, but dentists do not attach enough attention to its short-term and long-term side effects. We reviewed recent studies about the influence of bisphosphonates in orthodontic therapy.

[Key words]bisphosphonates；orthodontic treatment；bone resorption；adverse reaction

二膦酸盐（bisphosphonate，BP）是无机焦磷酸盐的同型物，作为一种骨吸收的有效抑制剂，选择性地抑制破骨细胞，被应用于治疗各种如骨质疏松、畸形性骨炎、高钙血症骨吸收等代谢类疾病。近年来，BP类药物逐步被用于口腔正畸治疗中，本文就其在正畸治疗中的应用以及相关不良反应进行如下综述。

1二膦酸盐的理化性质

通过对BP化学结构的研究表明，该药物的效力和作用形式都取决于结合在碳原子上的P-C-P侧链结构，这一结构取代了无机焦磷酸盐侧链上P-O-P的化学结构，使其能够对抗酶促降解，与羟磷灰石晶体发生更牢固的结合[1]。此类药物侧链上若含一个氮原子效力会更强，它能够抑制由甲羟戊酸途径生成的类异戊二烯类化合物（焦磷酸法呢酯和香叶酰香叶酰焦磷酸盐）的合成，进而阻止破骨细胞内蛋白质的异戊二烯化[2]，而侧链不含氮原子的BP类药物可以与腺苷三磷酸类似物相结合阻止蛋白质的合成，诱导破骨细胞凋亡[3]。也有研究[4]表明，不含氮的BP（如氯曲膦酸钠）能通过在破骨细胞形成毒性代谢产物或抑制酪氨酸蛋白磷酸酶的活性而发挥作用。第一代BP以依替膦酸盐为代表；第二代是含氮BP，包括帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠，这些药物抑制骨吸收的作用强于第一代药物；第三代以具有杂环结构的含氮BP唑来膦酸为代表，其在作用强度和疗效方面又比第二代有了进一步提高[5]。

2二膦酸盐类药物在正畸治疗中的应用

2.1防止正畸机械力造成的牙根吸收

在正畸治疗牙移动的过程中，矫治力、牙移动方式、不同矫治器的使用均有可能造成牙根吸收。Igarashi等[6]通过在大鼠上颌左右第一磨牙处放置扩弓簧向颊侧推动双侧磨牙，在加力7 d时发现牙根已有明显吸收，14 d时牙根吸收面积达最大，但注射利塞膦酸钠组的牙根吸收程度与对照组相比明显减小并与剂量呈负相关关系。3周后撤去正畸颊向加力装置，继续给实验组注射利塞膦酸纳，实验组与对照组根尖区均开始出现牙骨质修复，药物并未对牙根吸收的修复过程有任何抑制作用。

Liu等[7]观察安装了正畸加力装置的大鼠3周后发现，在空白对照组中，牙移动表现出快速期、平台期、进展期；在局部注射氯屈膦酸钠的实验组中，进展期骨吸收得到明显抑制，根面不仅发现破骨细胞的聚集，骨抑制同时还促进了该细胞的凋亡。氯屈膦酸钠作为一种不含N的BP类药物被认为是一种潜在的抗炎药物，能抑制炎症前期介质产生，其在抑制关节炎大鼠炎性反应和减缓转移性前列腺癌骨疼痛中有明显疗效[8]。该药物能够有效抑制巨噬细胞和成骨细胞中白细胞介素-1和6、肿瘤坏死因子、前列腺素2的释放，这些炎性因子和介质在正畸机械刺激所引起的生物学反应中起到重要作用，包括疼痛、牙根吸收。

Putranto等[9]通过在大鼠邻牙之间置入橡皮筋建立牙根吸收模型，给7周的SD大鼠分别局部注射依替膦酸二钠、阿仑膦酸钠和帕米膦酸二钠，观察正畸加力过程中牙根的吸收情况，加力14 d后通过扫描式电子显微镜观察发现，注射二膦酸盐类药物组的根尖区骨吸收陷窝数量明显少于空白对照组。

研究表明，不同浓度的BP类药物对抑制牙根吸收表现出相似的药理作用，并且抗酒石酸酸性磷酸酶染色阳性的细胞数量增加，但这些细胞包括了破牙质细胞前体细胞，因此推测BP类药物可能只是阻碍了破牙骨质细胞的形成和分化，并不影响其吸收功能。

2.2防止支抗牙移动

在正畸治疗过程中，希望矫治牙按需要的方向及距离移动，而作为支抗部分的支抗牙则常要求尽量不移位或仅少量移位，以保持良好的关系。Fujimura等[10]观察发现，局部注射BP会阻碍正畸牙移动。Keles等[11]通过建立相似的正畸牙移动模型，对小鼠腹腔内注射帕米磷酸钠后观察发现，破骨细胞的数目与空白组相比减少了70%，牙移动距离与空白组相比减少了34%。除此，还有类似研究表明，BP类药物能有效减少正畸过程中支抗牙的移动。

2.3防止上颌扩弓后的复发

Lee等[12]在大鼠上颌置入扩弓装置，3 d后移除装置，在大鼠腭中缝处分别注射生理盐水和BP，7 d后观察发现对照组扩弓后的复发率高达 54.11%，而实验组为35.53%，对照组破骨细胞数量为15.47，远远高于实验组的5.46。陈莉莉等[13]也通过对扩弓后腭中缝复发率、矿化沉积速率、破骨细胞的数量等方面的研究得出，快速上颌扩弓后局部应用BP能减少大鼠腭中缝区破骨细胞的数量，加快新骨的矿化沉积速率，形成更多的新骨以减少扩弓后的复发率。

2.4对下颌骨牵张成骨的影响

Pampu等[14]对新西兰大白兔以每12小时0.5 mm的速率牵张成骨5 d，期间实验组给予0.1 mg·kg-1的唑来膦酸，结果发现牵张成骨前部植入骨钉区域、骨再生区、后部骨钉周围的骨密度较对照组分别增高23%、20%、31%，骨矿物含量较对照组分别增高22%、24%、32%，这表明唑来膦酸能在牵张成骨区域有效促进新骨形成。也有研究[15]认为，唑来膦酸能有效促进新骨形成，减少骨愈合时间。

3二膦酸盐类药物的不良反应及临床应对措施

口服BP类药物会造成食道炎等消化道等刺激症状，静脉注射BP最常见的不良反应是发烧和流感类症候群[16]。该类药物在口腔疾病治疗的过程中，尤其是通过静脉注射途径导致的并发症的发病率也在逐年上升，在正畸治疗过程中主要表现在以下几个方面。

3.1延长治疗时间，影响正畸效果

Rinchuse等[17]2007年报道了1例35岁的Ⅱ类Ⅰ分类错畸形女性患者，长期服用阿仑膦酸钠，采用保守术式单侧拔牙，在经过长达30个月的正畸疗程中，发现关闭其拔牙间隙及平行牙根非常困难，术中全景片显示其下颌骨密度增高。至治疗结束时，其深覆状况仍没有完全改善，拔牙区牙根倾斜，未达到理想的矫正效果。

Zahrowski[18]报道1例60岁女性患者，因右侧后牙开要求行正畸治疗，治疗开始时已有18个月使用BP类药物的历史。在该患者的矫治过程中，发现其牙周韧带间隙增宽，全景片显示下颌呈弥散性骨硬化。在历时4.5年的矫治过程后，患者后牙咬合关系仍不佳并存在轻微间隙，上下前牙创伤严重，整个矫正过程因牙齿移动缓慢以及可能存在的骨坏死风险而终止。因此学者们建议，正畸患者应在内科医生允许停药3个月以上的前提下再开始行正畸治疗，并在治疗过程中找到其他替代药品。

3.2创口愈合缓慢

在正畸治疗过程中，大部分患者需要通过拔牙来解决美观及功能问题。Hikita等[19]观察了拔除右上第二磨牙的大鼠，从拔牙前2 d开始，每4 d在右侧颊向牙槽骨局部注射1 mg·kg-1BP，持续了14 d，之后通过显微CT计算牙根部的骨质吸收面积并通过染色显示：实验组拔牙窝的愈合程度在拔牙后的7 d内明显减慢。有BP类药物的既往用药史的患者，其创口愈合缓慢，不仅会使整个矫正过程延长，也为临床医生在控制支抗上增加了难度。在选择正畸支抗的过程中，种植支抗的运用也日益普及。Starck等[20]报道1例接受BP药物治疗骨质疏松患者，因创口的愈合缓慢而导致种植体植入失败。Nase等[21]报道了1名78岁的女性患者在接受牙周手术治疗后6 d，因伤口处的骨暴露形成了经久不愈的伤口，最终导致牙槽骨坏死，该患者在接受牙周治疗5年前曾因骨质疏松症每日口服阿仑膦酸纳10 mg。由此提示，口腔医生在临床上必须关注患者的用药史。

Regev等[22]使用一种逐渐施力的方法替代常规拔牙，能够减少骨暴露并且能够降低BP治疗患者罹患颌骨坏死的风险。他们选取10位身患多发性骨髓瘤、转移性乳腺癌、骨质疏松需要接受BP药物治疗，并且其口腔内均有无法治疗需要拔除的牙齿的患者，在患牙颈部置入正畸弹力橡皮圈，使其逐渐脱落。在研究的15个患牙（21个牙根）中发现，19个牙根自动脱落，另外2个残根用拔牙钳以极轻的脱位力拔除。所有患牙的脱落和拔除过程历时5.8周，所有牙槽窝均表现为软组织的愈合过程，并且在接下来的9个月内没有任何感染和骨暴露的表现。

3.3二膦酸盐所致颌骨坏死

Migliorati[23]在2003年发表了对BP导致骨坏死的首例报道。BP类药物具有明显的抗血管生成作用，仅一个小创口或炎症就可能导致颌骨的坏死，并且患者可能在很长一段时间内无任何症状，一旦有任何形式的骨暴露，都可能导致继发性的感染，表现为软组织肿胀，口腔内或皮肤表面化脓等[24]。2010年的最新数据表明，在使用静脉注射BP类药物治疗癌症的患者中，骨坏死的发生率达到3%~12%，通过口服该药治疗骨质疏松骨量减少的患者中，骨坏死的发生率低于1%。

3.4其他

BP类药物现阶段被用来治疗成骨不全症以减少骨组织的脆性，Kamoun-Goldrat等[25]发现，在33名罹患该病的少年中，使用BP治疗组牙萌出迟于对照组1.67年。

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