生、制附子组配四逆汤治疗肾阳虚证临床研究

摘要：目的：对生附子组配四逆汤颗粒剂、制附片组配四逆汤颗粒剂及常规四逆汤汤剂3种中药复方制剂进行临床疗效对比研究。方法：120例肾阳虚患者随机分成3组进行临床疗效对比观察。结果：生附子组配组治愈率为7.5%，显效率为70%，有效率为22.5%，总有效率为100%。制附片组配组显效率为20%，有效率为80%，总有效率为100%。常规四逆汤汤剂组治愈率为2.5%，显效率为32.5%，有效率为55%，总有效率为90%。经统计学处理生附子组配组与制附子组配组、常规四逆汤汤剂组显效率和有效率均有显著性差异（P

关键词：生附子；制附子；四逆汤；肾阳虚证

中图分类号：R256.5文献标识码：B

文章编号：1007-2349（2011）12-0043-03

四逆汤具有温中祛寒，回阳救逆之功效，为临床回阳救逆代表方。附子为方中君药，其功效与药理作用也是四逆汤药效学指标的集中代表，“生附子辛甘大热，走而不守，彻内达外，浮多沉少，通行十二经，作用峻猛，火性迅发，善逐入里之阴寒，挽复欲脱之元阳，故为回阳救逆之第一品，用于亡阳危急之证，……，炮附子辛散之力大减，温热之性尚存，呈微辛微苦，甘热之特点，守多走少，作用温而不烈，沉降入下焦，温脾肾、补命火，主治肾阳不足，寒湿内盛诸证，……为补命门真火之要药”［1］。因附子显著的回阳救逆药效与伴随的双酯生物碱毒性难于把握，故临床医家在四逆汤的运用上常常谨慎少用或不用，且运用时多以市售制附片取代生附子组方。本所项目［“四逆汤”不同配伍药效学对比研究］是昆明市科技局重点立项课题，采用生附子组配四逆汤，旨在遵循原方，在对生附子/制附片组配“四逆汤”进行临床疗效对比研究的同时，为临床提供减毒、增效，克服传统附片煎煮繁琐、易于中毒的弊端的中医急症创新原方制剂。运用生附子组配四逆汤颗粒剂、制附片组配四逆汤颗粒剂及常规四逆汤汤剂组3种不同治疗方法各40例进行临床疗效对比研究，现报道如下。

1临床资料

1.1一般资料本课题选择门诊和住院肾阳虚证患者共120例，随机分为生附子组配四逆汤颗粒剂组40例、制附片组配四逆汤颗粒剂组40例及常规四逆汤汤剂组40例，3组进行临床观察，其中生附子组配组中男20例，女20例；年龄31~40岁5例，41~50岁1例，51~60岁14例，61~70岁12例，70岁以上8例，最小31岁，最大80岁，平均55.5岁。制附片组配组中男23例，女17例；年龄31~40岁4例，41~50岁3例，51~60岁10例，61~70岁12例，70岁以上11例，最小32岁，最大80岁，平均56岁。常规四逆汤汤剂组中男26例，女14例；年龄31~40岁2例，41~50岁4例，51~60岁13例，61~70岁18例，70岁以上3例，最小35岁，最大80岁，平均57.5岁。

1.2诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》［2］拟定。主证：腰膝酸软，减退，畏寒肢冷。次症：精神痿靡，夜尿频多，下肢浮肿，动则气促，发槁齿摇，舌淡苔白，脉沉迟无力。具备以上主症2项，次症2项即可诊断为肾阳虚证。

1.3纳入观察病例标准符合肾阳虚中医辨证标准。

1.4排除病例标准（1）用药前30天内发生并发症而进行术者。（2）孕妇及准备怀孕者、哺乳期妇女；（3）对试验药物有禁忌的疾病。（4）酗酒或有其他不宜作药物试验观察者。（5）过敏体质或对本药物过敏者；（6）精神病患者。（7）呼吸、肝、肾功能衰竭、重度心力衰竭、心功能Ⅳ级者。（8）冠心病急性心肌梗死。（9）痢疾、霍乱、全身性疾病、中毒、寄生虫类感染、恶性肿瘤等引起的腹泻。（10）合并重度哮喘、重度肺心病、重度高血压、重度心肺功能不全、重度心律失常、肝、肾和造血系统、内分泌系统等严重原发性疾病及严重并发肛肠疾病者；（11）病情危重，难以对药物有效性和安全性作出确切评价者；（12）年龄在18岁以下或80岁以上；（13）不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。

2治疗方法

2.1生附子组配组生附子、干姜、炙甘草按比例3∶2∶3，煮提，浓缩，制备成颗粒剂，每袋10 g，每次1袋，1 d 2次，温开水送服。30 d为1个疗程，疗程结束判定疗效。

2.2制附片组配组制附片、干姜、炙甘草按比例3∶2∶3，煮提，浓缩，制备成颗粒剂，每袋10 g，每次1袋，1 d 2次，温开水送服。30 d为1个疗程，疗程结束判定疗效。

2.3常规四逆汤汤剂组制附片、干姜、炙甘草按比例3∶2∶3，每日1剂，水煎，1天2次，温服。30 d为1个疗程，疗程结束判定疗效。

3观察指标统计学方法

3.1观察指标（1）治疗前后症状对比：腰膝酸软、畏寒肢冷、精神萎糜、气短喘促、胸痛胸闷、心悸、咯吐泡沫痰、腹痛喜温喜按、腹泻、水肿。（2）治疗前后舌脉体征对比：舌象、脉象、肺部音、心功能分级。（3）治疗前后实验室检查对比：血常规，尿常规，大便常规，电解质，肝功能（ALT、AST、血清胆红素），肾功能（肌酐、尿素氮、内生肌酐清除率、CO2结合率），心电图，心功能（CO、EF），胃镜（部位、面积、分期、粘膜：充血、水肿、糜烂），纤维结肠镜检查（黏膜：溃疡、充血、水肿，分泌物、假息肉、结肠袋）。

3.2统计学方法采用χ2检验进行显著性比较。

4疗效标准与治疗结果

4.1疗效标准参照《中药新药临床研究指导原则》［2］。临床治愈：临床症状、体征均消失或基本消失；舌脉象实验室检查恢复正常；显效：临床症状、体征均有明显改善，舌脉象明显改善或恢复正常，心电图恢复正常或大致正常，心功能进步1级，或胃镜检查溃疡基本消失，仍有明显炎症，或结肠镜检查肠黏膜恢复正常；有效：临床症状、体征均有改善，舌脉象改善；心电图ST段上移0.05 MV或倒置T波幅度减小1/2，心功能进步1级，或胃镜见溃疡面缩小50%以上，或结肠镜见肠黏膜轻度炎症及部分假息肉形成；无效：临床症状、体征、舌脉、实验室检查均无改善。

4.2治疗结果生附子组配组临床治愈3例，显效28例，有效9例，治愈率为7.5%，显效率为70%，有效率为22.5%，总有效率为100%。制附片组配组显效8例，有效32例，治愈率为0，显效率为20%，有效率为80%，总有效率为100%。常规四逆汤汤剂组临床治愈1例，显效13例，有效22例，无效4例，治愈率为2.5%，显效率为32.5%，有效率为55%，总有效率为90%。

生附子组配组与制附片组配组、常规四逆汤汤剂组显效率和有效率经统计学处理均有显著性差异（P

5讨论

肾阳虚证是由于人体素体阳虚、年高肾亏、房劳过度、久病伤肾等，使肾阳亏虚，机体失却温煦所表现的证候。证见腰膝酸软、减退、畏寒肢冷、精神萎靡等症，可见于胸痹、喘证、泄泻、虚劳、水肿等疾病，现代医学中冠心病、心力衰竭、哮喘、慢性非特异性溃疡性结肠炎、慢性肾炎、慢性肾功能衰竭、肾上腺皮质功能减退症等，均可有肾阳虚证候表现。久病迁延不愈或劳役伤肾，肾之真元亏损，气失摄纳致喘证发生，动则喘甚；阳虚失于温养，气不化水，故面色苍白，肢冷，水肿；心阳不足，鼓动无力，心神失养，或肾阳虚衰不能制水或脾阳虚水饮内停，水气凌心，故见心悸；肾阳虚，不能鼓舞五脏之阳，心阳不振，气血不畅，心脉阻滞，可见胸痹；年老体弱，肾阳不足，命火衰微，不能温养脾胃，脾胃运化失常，清浊不分，发生泄泻。

四逆汤由炙甘草、生附子、干姜组成，本方既能温壮肾阳，又能温复脾阳，使先后天之阳互相资助，是回阳救逆的代表方剂。因其能主治少阴病四肢厥逆，故方名四逆。现代药理研究四逆汤在强心抗休克、抗心肌缺血、调节免疫功能、对垂休―肾上腺皮质功能的影响等方面都显示良好的药理活性。附子是临床常用的温里祛寒中药之一，干姜、附子大辛大热，仲景用附子回阳救逆必用生者，与干姜作伍，取其回阳救逆之功。附子生用性烈善走，生发阳气，通行十二经而散祛阴霾，与干姜相配，生附子扶命门火温下元，假三焦而暖五脏，干姜守中宫除寒湿，一走一守，通力合作，回阳救逆，诚非它药之力所及。喻昌曰：“用附子、干姜以胜阴复阳，取飞骑突入重围，搴旗树帜，使既散之阳望而争趋，顷之复去耳”［3］。又配伍炙甘草不仅能降低附子的毒性，更能加强姜附的温阳作用，三者相辅相成。

四逆汤的良好药效虽被中医界所公认，然而考证古今临床能擅用、活用该方而成就者仍属少数，其原因在于对四逆汤中的主要药物附子的药理活性与毒性并存的风险多有顾忌。清•郑钦安：“按四逆汤一方，乃回阳之主方也。世多畏惧，由其不知仲景立方之意也”［4］。《伤寒论》四逆汤原方用生附子与干姜、炙甘草组方发挥回阳救逆功效，现今是以制附片组配四逆汤，这是否会因附子在其炮制过程中为减毒而过度炮制导致有效药性流失的弊端而影响全方回阳救逆功效？饶曼人指出：“（传统炮制法）客观使附子有效活性流失81.3%”［5］；刘成基也认为：“炮制附片中的乌头碱类生物碱含量已减至呈现药理活性阈值以下……中国产的附子一般有炮制过度的倾向”［6］。本所前期完成的云南省卫生厅资助课题“附子传统加工工艺的创新研究”，研制的附子颗粒剂中双酯生物碱低于《中国药典》限量0.15%的标准，总碱含量为传统加工附片的13倍，有效地提高了附子的生物利用度，故在此减毒增效基础上，立项“四逆汤不同配伍药效学对比研究”课题，以证实古原方四逆汤与今用四逆汤之间的药效功用差异。

本课题药效学试验提示：通过生、制附片组配的四逆汤对垂体后叶素所致豚鼠离体心肌缺血及常压下对小鼠耐缺氧和抗寒冷的影响显示，生、制附片组配的四逆汤均能增加垂体后叶素所致豚鼠离体缺血心脏的冠脉流量，且生、制附片四逆汤之间在低剂量时在1、5 min时缺血心脏冠脉流量差异有非常显著性意义，高剂量时在缺血后1 min时差异有非常显著性意义。另试验观察生附子配伍四逆汤在增加垂体后叶素所致的缺血心脏的冠脉流量的同时，对心率无影响。

在小鼠耐寒冷能力、耐缺氧能力的实验提示，生、制附片组配的四逆汤均能提高小鼠耐寒冷及耐缺氧能力，然而生附子组配四逆汤优于制附片组配四逆汤，且差异有显著性意义。

临床观察结果统计学处理显示：生附子组配组、制附片组配组、常规四逆汤汤剂组间显效率，差异有显著性意义（P

因此，本课题以生附子组配四逆汤与传统制附片组配四逆汤围绕回阳救逆相关药效学指标及临床疗效指标作对比研究，验证了《伤寒论》四逆汤的原创性及有效性，在证实了“原方”各项比较指标均优于“今方”的同时，也为探索研究中医经典方标示了一种思路即如何利用现代研究手段与古原方结合创造安全、稳定、质量可控的方便剂型，满足中医临床治疗并充分发挥中医特色，提高临床疗效，从而为中医临床针对危、重、急、疑难病种的辨证施治提供一种安全、稳定、增效、优质、可控的回归古原方配伍原貌的现代剂型。

参考文献：

［1］杨明，徐楚江，张为亮，等.炮附子的文献探讨［J］.中国中药杂志，1994；19（11）∶664.

［2］中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则［M］.北京：中国医药科技出版社，2002：385.

［3］喻昌.医学法律［M］.北京：中国中医药出版社，2002.

［4］郑清安.医理真传•卷二［M］.北京：学苑出版社，2007.

［5］饶曼人.中西医结合对乌头、附子的研究［J］.江西中医杂志，1961：11.

［6］刘成基.国外中药炮制研究［J］.中药材，1990，13（5）：25.

（收稿日期：2011-08-29）