内分泌性眼病患者外周血细胞因子IGF―1的研究

摘要 目的：研究内分泌性眼病（Thyriod eye disease ，TED）的自身免疫病理变化过程中机体的细胞因IGF-1表达痕迹的水平变化，探讨甲亢合并TED患者碘131I治疗后对外周血中IGF-1水平的影响。方法：收集经131I治疗甲亢合并内分泌性眼病患者40例，确诊的无突眼的131I治疗甲亢病组40例，正常对照组40例，分别抽取正常人及患者131I治疗前后空腹12小时以上静脉血3毫升待测。采用放射免疫分析法测定待测血清中的IGF-1水平。全部统计资料用SPSS统计软件进行分析。结果：1、经过131I治疗后， TED患者突眼度程度得到一定改善。2、TED患者131I治疗甲亢前后，外周血细胞因子IGF-1水平均为治疗后低于治疗前。以131I治疗前最高，其次为131I治疗后，最低为正常人。3、TED患者131I治疗前，外周血细胞因子IGF-1在不同级别突眼度之间的比较呈现统计学差异，但并未表现出随病人突眼度级别变化而变化的趋势。4、TED患者131I治疗后，外周血细胞因子IGF-1未呈现出随病人突眼度级别的变化而变化的趋势。 结论：1、IGF-1参与了TED的发生和发展，TED患者IGF-1水平高于正常人。2、IGF-1浓度与TED病程和治疗密切相关，外周血IGF-1水平为131I治疗后低于治疗前。3、IGF-1水平可能与TED患者突眼程度关系不密切或仅存微弱的联系， IGF-1在不同级别突眼度之间的比较呈现统计学差异。

关键词：内分泌性眼病 IGF-1 碘放射性同位素 放射免疫测定

内分泌性眼病（TED）是近年提出来的与甲状腺疾病相关的以突眼为重要体征的眼部病变[1] 。目前普遍认为是一种器官特异性自身免疫性疾病，具体发病机制不清。TED患者早期病理改变为一种炎性反应，特征性的表现为淋巴细胞和浆细胞的浸润、糖胺聚糖（Glycosaminoglycan，GAG）的沉积和组织水肿（炎症活动期）；晚期表现为眼球后组织纤维化（静止期）。大量组织学资料证明GAG的产生，造成眼外肌水肿，体积增加，从而使眼球后压力增高，导致眼球前突。GAG的积聚目前认为是由于眶内组织特异性自身免疫反应造成的[2]。由于大量亲水性大分子物质GAG的堆积，造成眼外肌水肿，肿胀，从而使眼后压力增高，导致眼球前突[3] 。因水肿的眼外肌活动受限导致复视和眼外肌挛缩，角膜暴露，眼睑不能闭合。也可压迫视神经引起视力下降，视野缺损。

IGF-1是由70个氨基酸组成，分子量为7646D的一种激素样多肽，它可以与多种因子协同促进组织细胞的分化和成熟。

1.材 料 与 方 法

1.1 对 象（分三组）

甲亢合并TED组： 采用前瞻性调查方法，选取TED患者40例病程3月-5年，年龄16-65岁，均有眼部症状和体征（自诉眼内异物感、胀痛、畏光、流泪、复视、视力下降等；体征有眼睑肿胀、上睑挛缩、结膜充血水肿、突眼度超过正常值上限4mm、 Stellwag征、vov Graefe征等）。以上患者均经血清甲状腺激素水平测定，测甲状腺球蛋白抗体（TG-Ab）、甲状腺微粒体抗体（TM-Ab）放射免疫分析均为阳性。甲状腺摄131I功能试验高于正常。并经眼眶CT检查排除其他疾病所导致的突眼，由专门的医师使用突眼仪测量双眼的突眼度（>18mm），并按照1977年美国甲状腺协会（ATA）的Graves病眼征分级，均达到Ⅲ级以上确诊TED的患者

甲亢非突眼组：确诊的无突眼的甲亢病组40例，（其年龄及性别均与甲亢合并TED组患者相匹配），均有甲亢的临床表现，血清甲状腺激素水平测定结果高于正常范围。

正常对照组： 健康人40例（其年龄及性别均与甲亢合并TED组患者相匹配），均为本院健康体检中心排除了与甲状腺有关的自身免疫性疾病（通过测量TGAb、TMAb值，结果均为正常），同时排除了感染性疾病的健康人群。

1.2 131I治疗甲亢方法：按公式计算用药量（剂量）

公式中每克甲状腺组织需要131I量为70-120 Cig，均予以空腹一次姓口服，甲状腺重量由触诊结合SPECT扫描图估计，吸131I率及有效半衰期按仪器实际所测值。病人治疗剂量为2.5-12mCi，均为一次性治疗，疗程3月-5年。

1.3 IGF-1检测方法

分别抽取行131I治疗甲亢前后患者及正常对照组人空腹12h静脉血3ml，常温离心（2620×g）分离血清（4h内），-20℃冻存待测血清。测定前将血清标本置于4℃冰箱过夜进行复融，再离心，取上清液待测。用放射免疫分析方法测定血清中IGF-1的水平。

1.3统计学方法

将全部实验数据整理分类，并进行编号，采用SPSS统计软件录入资料，并用专人负责检查数据输入的准确性，及时查找不合格的记录，对于缺失的数据及相关资料采用统计学关于缺失值处理的方法来进补缺。最后，采用SPSS统计软件分析资料。对的基本情况等进行描述性分析；根据资料的性质、类别进一步选择相应的统计学方法，对偏态分布的计量资料的治疗前后的比较采用配对秩和检验，正态分布计量资料采用t检验或方差分析，等级资料采用秩和检验，等统计学分析。

2 结果

2.1131I治疗甲亢结果

甲亢合并内分泌性眼病患者经131I治疗的疗效判断：甲亢痊愈者24例（60.0%）好转者16例（40.0%），无效及复发者为零。

甲亢非内分泌性眼病患者经131I治疗的疗效判断：甲亢痊愈者27例（67.5%）好转者13例（32.5%），无效及复发者为零。

2、突眼度分级

甲亢合并TED组患者在131I治疗前后，按患者突眼度分级后各级人数（见表1）。可见在经过131I治疗后， 内分泌性眼病患者突眼度程度得到一定改善。治疗后Ⅵ级3例、Ⅴ级8例、Ⅳ14例、Ⅲ5例均转变为低级别。

2.2 131I治疗前后甲亢合并TED组IGF-1的比较

131I治疗甲亢合并TED组患者外周血IGF-1水平在131I治疗前与治疗后的差异间的比较均有统计学意义（P值均0.05）

正常对照组与131I治疗前后甲亢合并TED组外周血IGF-1在131I治疗甲亢合并TED前后其细胞因子的水平与正常人之间的比较有统计学意义（P值

131I治疗前各级突眼患者IGF-1的水平在131I治疗甲亢前，TED各级别突眼度之间的比较有统计学意义（P值

3.讨论

内分泌性眼病（TED）是近年提出来的与甲状腺疾病相关的以突眼为重要体征的眼部病变 。TED在整个病理学变化过程中机体相关的细胞因子表达与疾病的发生、发展、转归有密切的关系。

TED是器官特异性自身免疫性疾病，在整个病理变化过程中机体相关的细胞因子1GF-1表达与疾病的发生、发展、转归有密切的关系。

1GF-1是由GH的介导主要于肝脏合成，在垂体分泌GH的过程中，则由TH起介导作用。1GF-1与TH作用的平衡通过反馈环路实现。实验也证明，存在于丘脑的生长激素释放激素一GH一1GF-1轴可通过影响甲状腺细胞的生长，直接影响其功能、分化、HLA抗原表达等来参与调节甲状腺疾病的进展，同时TH分泌异常尚能影响GH与1GF-1的合成和分泌[4]。研究显示，GD患者GH与 1GF-1水平治疗前组极显著高于对照组，，缓解组水平较治疗前组下降显著。升高的原因可能与GD时TH水平升高有关。有作者也研究证明IGF-1与FT4水平呈显著正相关，并认为GD病时高水平TH可直接促进1GF-1的合成；另患者GHmRNA表达增强，可使循环血中GH水平升高，又对IGF-1水平起着正向调节作用，可见该2种指标的升高是机体调节、代偿的结果。这些反应可对机体起到重要的保护作用，其测定对于了解GD时上述指标之间的内在联系有重要价值[5]。

在甲状腺内，IGF-I由甲状腺滤泡上皮细胞合成，可通过自分泌、旁分泌作用调节甲状腺细胞增殖。通过对实验性甲状腺肿小鼠研究发现，在甲状腺肿形成过程中，甲状腺滤泡上皮细胞中IGF-ImRNA表达明显增加，并随甲状腺肿的消退而减少。实验研究表明，IGF-I可随时间、剂量依赖性地增加甲状腺细胞DNA的合成，促进其增殖[38]，并抑制甲状腺细胞凋亡[6]，促进早期甲状腺肿的形成。IGF-I能抑制细胞凋亡，维持细胞的生存。在体外培养条件卜，诱导细胞凋亡模型中IGF-I在生理浓度下能有效地抑制大量表达c-myc的成纤维细胞凋亡，能抑制神经细胞在高渗应激诱导的凋亡。IGF-I调节细胞凋亡的机制尚未完全阐明，目前认为可能卞要有以卜二个方而：①抑制细胞凋亡途径的信号传导途径（PI3K/AKT信号途径和MAPK信号途径）；②通过bcl-2家族调节细胞凋亡；③通过Caspases家族调节细胞凋亡。IGF-I还与其他生长因子如VEGF ， TGF ， EGF相互作用，调节甲状腺细胞的增殖。

研究显示，GD患者血清IGF-I含量及甲状腺组织中IGF-I表达均高于正常人，目一血清IGF-I含量与甲状腺体积呈正相关。GD手术治疗患者甲状腺组织IGF-I表达强度（原位杂交检测）与术前甲状腺体积呈正相关，提示 IGF-I与GD患者甲状腺体积有关。GD患者甲状腺组织中IGF-ImRNA合成增加，从而使血清中IGF-I含量增加，甲状腺体积增大，GD患者IGF-I水平越高，甲状腺体积可能越大。另外IGF-I还参与GD患者甲状腺的免疫调节过程，诱导人甲状腺细胞表而HLA-DR抗原的表达，促进T，B淋巴细胞的增殖，刺激淋巴细胞的趋化，并促进T淋巴细胞表达抗原和IGF-I受体合成；活化的淋巴细胞也能促进IGF-I的分泌和表达。IGF-I还能使胸腺上皮细胞增生，增强胸腺素功能，提高抗体反应，参与GD患者病程的进展。

研究显示IGF-1参与了TED的发生和发展，TED患者IGF-1水平高于正常人。IGF-1浓度与TED病程和治疗密切相关，外周血IGF-1水平为131I治疗后低于治疗前。IGF-1水平可能与TED患者突眼程度关系不密切或仅存微弱的联系。IGF-1水平及其变化与TED临床表现、治疗疗效和预后，对TED的早期诊断、治疗及预后评价能有一定的启发，提供一定的依据.

参考文献

[1]李慧敏，缪珩. Graves眼病的临床研究进展.医学综述，2004年第10卷第一期.

[2]Natt N，Heufelder AE，Hay ID Clin-Endocrinol-（Oxf）.Autoimmunity，1999，26：129-136

[3]kumarS， AbneyER， BahnRS. Relative overexpression of macrophagederived cytokines in orbital adipose tissue from patients with Graves?? Ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab， 2003， 88： 4246-4250.

[4] Van den Berghe G. Endocrine evaluation of patients with critical illness [J]. Endocrinol Metab Clin North Am，2003， 32（2）： 385～410.

[5] Bartalenal L，Bogazzi F， Brogioni S， et al.Role of cytokines in the pathogenesis of the euthyroid sick syndrome Eur J Endorerinol，1998，138：603.

[6] T Mitsiades CS， Poulaki V， Mitsiades N. The role of apoptosis-inducing receptors of the tumor necrosis factor family in thyroid cancer[J]. J Endocrinol， 2003， 178（2）：205～216.