牛黄解毒片的安全性评价

[摘要]含雄黄的牛黄解毒片用于临床已有800余年历史，但由于雄黄含砷，近年来国内外对其关注度高、争议大。对含雄黄的传统中成药而言，目前存在2个认识误区，其一是把雄黄毒性与砒霜相提并论，其二将雄黄贬得一无是处，可有可无，要求从复方中将其去除。含雄黄的牛黄解毒片到底有多毒？该文结合牛黄解毒片的研究进展对此作一综述，并提出不同见解：①以总砷为标准评价含雄黄中药的安全性不妥；②雄黄的服药量和服药时间的长短决定其毒性的大小；③雄黄是中药复方中的有效成分之一， 应作深入研究来决定其取舍。对诸如牛黄解毒片等所含雄黄中成药的经典方剂，应该以严谨的现代科学依据加以评价，才能指导合理、安全应用。

[关键词]牛黄解毒片；雄黄；砷；传统中药；毒性；剂量和用药期限；安全性评价

牛黄解毒片是清热解毒的名方，源于元代《咽喉脉证通论》，至今已有800多年历史，由牛黄、黄芩、雄黄、石膏、大黄、桔梗、冰片和甘草等药组成。临床主要用于火热毒邪炽盛于内，上扰清窍导致的咽喉、牙龈肿痛、口舌生疮、目赤肿痛等。牛黄解毒片属非处方药，因其用途广泛，价格便宜，疗效较好，长期以来一直深受患者青睐[1]。近年来牛黄解毒片所致不良反应引起人们的重视，特别在某些媒体宣传下，牛黄解毒片仿佛一夜之间成了“毒药”，让人不知所从。

牛黄解毒片的主要作用是解毒，其大黄、黄芩、桔梗、甘草、生石膏虽用量较大，但毒性极低；牛黄、冰片毒性也较低，且用量较小；唯有雄黄毒性最强。就雄黄而言，目前存在2个认识误区，其一是把雄黄毒性和砒霜相提并论，其二把雄黄贬得一无是处，可有可无，要求去除[2]。《中国药典》含雄黄的内服制剂有24个[1]。由于国际上对砷毒性的普遍关注，从1963年到2005年期间，《中国药典》规定的单味雄黄用量在不断减少，至今其单味药最小用量已经减到原用量的1/6，最大用量已减到原用量的1/10[2]。由于种种原因，成方制剂中雄黄的日用量并未减量。从现有《中国药典》收载含雄黄的品种来看，有半数的雄黄含量超中国标准[2-3]，所有含雄黄复方都超国际标准[4-5]。为科学评价牛黄解毒片的安全性和疗效，本文对其研究现状做一综述，期望通过深入研究有助于揭示其真实面目。

1 牛黄解毒片所含雄黄与剧毒的砒霜

有人认为“牛黄解毒片其实是毒片”。其依据按照组方，每大片中含50 mg雄黄，其化学成分为硫化砷，遇热分解成剧毒的三氧化二砷（俗称砒霜，主要成分为As2O3），口服20 mg As2O3即可中毒，100 mg可致死[4]。问题的焦点是雄黄在什么温度下才会变成剧毒的砒霜。雄黄（αAs4S4）是一种含硫和砷的矿石，主要产于低温热液矿床中，常与雌黄（As2S3）、辉锑矿、辰砂共生；产于温泉沉积物和硫质火山喷气孔内沉积物的雄黄，则常与雌黄共生。其不溶于水和盐酸，可溶于硝酸，雄黄属低毒砷化物[6]。雄黄的熔点在310 ℃，高于300 ℃才会完全分解为砷和硫，氧化生成砒霜，也有人认为此氧化过程可起始于150 ℃。雄黄遇热分解变成剧毒的As2O3在常温下是不可能发生的，这是一个缺乏科学依据的误导。

砷自古以来是毒也是药。人们常把雄黄和砒霜（As2O3）及其他含砷毒物混为一谈。其化学结构上的差异见图1。

雄黄入药已有上千年的历史，仅在2010年版药典载有的含雄黄的口服中药成方就有22个。雄黄具有和As2O3相似的抗肿瘤作用，但毒性却小得多[4，7]。而砷酸钠和亚砷酸钠毒性大，没有口服的药用价值。陈竺等证明雄黄可加强中药[8]和化学药，如伊马替尼的抗肿瘤作用[9]，因此有望雄黄抗肿瘤有更多的应用前景。

2 雄黄的毒性不能与砒霜或其他砷化物相提并论

用极毒的砒霜与雄黄相提并论，这种毒性评价是不科学的[10]。各种砷化物的啮齿类动物LD50比较：As3+为15～44 mg・kg-1，As2O3 32～39 mg・kg-1，As5+ 112～175 mg・kg-1，DMA（二甲基砷酸） 650 mg・kg-1，MMA（甲基砷酸）960 mg・kg-1，雄黄3.2 g・kg-1，砷胆碱6.5 g・kg-1，砷甜菜碱10 g・kg-1[4]。砷的毒性极大地取决其化学物结构、氧化状态和代谢途径，而不同砷化合物的毒性可相差百倍，甚至千倍。如海产品含砷量高于砒霜含砷量上千倍，但可安全食用，原因是其砷化物为有机砷[4]。砒霜（砷与氧结合为As2O3）的急性毒性则数十倍、甚至于百倍于雄黄。如雄黄中可溶性砷的含量从精制前的3.75%降至精制后的0.24%；大鼠灌胃LD50从3.2 g・kg-1增加到25 g・kg-1 [11]，而砒霜则约为40 mg・kg-1[4]。为什么雄黄的毒性小于其他无机砷化物？从药动学角度看，雄黄不溶于水和盐酸，在胃肠道不易分解和吸收[12]。还有报道认为复方中的其他组分还可进一步抑制雄黄中砷的释出，如牛黄解毒片中的大黄、甘草、黄芩、石膏等可减少砷的溶出达60%～85%[13]，安宫牛黄丸中的几种单味药亦均有抑制雄黄中砷的溶出[14]。对此也有不同报道，如含雄黄的牛黄解毒片[15-16]、六神丸[17]、万胜化风丹[18]和安宫牛黄丸[19]，其组织中砷的分布并不低于单用雄黄，所以中药复方抑制雄黄中砷的释出有待进一步证实。雄黄的理化特性决定其较低的生物利用度[4]。纳米雄黄是近年来一个热门的研究课题，纳米雄黄的粒径越小越容易吸收，呈线性关系并显示良好的抗肿瘤活性[7]，但其毒性是否如此尚需深入研究。牛黄解毒片中雄黄质量分数约为6.4%，健康人口服1片（含砷28 mg）后，只有1 mg进入血液，即吸收率只有4%[20]。秦效英等[21]报道，急性早幼粒细胞白血病患者服用硫化砷制剂（将As4S4与柏子仁粉末等比例混合于胶囊），按体重60 kg计算，每日服砷量3 600 mg，10倍于牛黄解毒片，服用10 d以上血砷和尿砷可达稳态浓度，分别为60 μg・L-1和2 800 μg・L-1），服药期间病人尿砷排泄量6.8 mg・d-1，估计砷吸收量9.7 mg・d-1，即雄黄的吸收率不足0.3%[21]，而一般亚砷酸、原砷酸钠的吸收可达90%以上[4]。健康志愿者服用牛黄解毒片3 g・d-1（约含雄黄200 mg），7 d的尿砷累积排泄量均不到给药量的1%[22]，提示其吸收低，大部分由粪便排出。一般认为砷在体内的简要代谢过程为：iAsⅢ（无机砷，上标为砷的价位）iAsⅤMMAⅤMMAⅢDMAⅢDMAⅤ尿排出[4]。比格犬口服牛黄解毒片或等量雄黄后，测得血砷化学态均为3价DMA，并有少量5价iAsⅤ，未测得AsⅢ或MMA。与雄黄相比，服用牛黄解毒片后DMA的Cmax和AUC明显增加，而t1/2显著减小，提示组方中的砷向DMA的转化增加，消除加快，表明牛黄解毒片复方对砷的药动学有明显影响[23]。

为什么雄黄的毒性小于其他砷化物？从药效学角度来看，其价态与活性有关。3价砷活泼，易与各种含巯基的蛋白质分子或酶结合，破坏蛋白质结构，抑制酶活性[4]，故3价砷（亚砷酸、砒霜）的毒性大于5价砷 （原砷酸钠）。雄黄为4价砷，其活泼性低于3价和5价砷，且硫分子化学惰性大，与生物大分子结合的能力低于其他的砷化物，这可能是其毒性低的一个原因。本课题组在细胞[15，24]，急、慢性动物实验[15-19]中均证实雄黄和含雄黄中药的毒性、细胞和组织砷蓄积、以及毒性机制上不同于3价砷（亚砷酸、砒霜）和5价砷 （原砷酸钠）。临床用雄黄或含雄黄的复方治疗白血病（1 000～4 000 mg）[21]，或其他肿瘤[7]，用量大于砒霜治疗白血病用量（10 mg）的数百倍，高于药典标准数十倍，病人都能耐受。因此，雄黄不能与砒霜及其他砷化物的毒性相提并论。

3 牛黄解毒片的急性不良反应

牛黄解毒片主要功效是解毒，在我国使用广泛。从1960年到2006年，我国医药卫生期刊报道牛黄解毒片不良反应约70余例，常见过敏反应和长期大量服用引起的慢性砷中毒症状，其中严重的不良反应主要为重症药疹、固定药疹、剥脱性皮炎、黑皮病[25-29]、过敏性休克、肝损害和成瘾性等[2-4，25]。服用牛黄解毒片诱发的过敏性休克的个别病例近年来亦有报道[25，30-31]，表现为呼吸困难、烦躁不安、神志不清，甚至呼吸停止。皮肤损伤是砷中毒的一个主要特征[4]，须引起注意，但急性皮炎是否与雄黄有关，有待进一步研究。蓝美成[32]报道，牛黄解毒片的不良反应与患者的过敏体质因素有密切关系，不论年龄大小及牛黄解毒片服用是否超量，过敏体质者都可发生不良反应。此外，药品质量、辅料种类及制备工艺也是影响该药不良反应发生的因素。采用Ames试验、小鼠骨髓细胞微核试验和小鼠畸形试验未发现牛黄解毒片有遗传毒性作用[33]。不合理用药是牛黄解毒片出现安全性问题的主要原因[25]，而雄黄的毒性主要发生于大量、长期用药的基础上。

4 长期大量服用牛黄解毒片与慢性砷中毒

古人记载雄黄有“毒”且“不可久服”。按目前牛黄解毒片的临床用量计算，每日雄黄摄入量为0.2～0.3 g，此用量是《中国药典》规定雄黄单味药每日最大用量的2～3倍[2-3]。然而，当前《中国药典》对雄黄单味药最小用量和最大用量的调整仅仅是出于对雄黄毒性的担忧，却没有充足的科学根据。虽然牛黄解毒片的急性过敏性反应与雄黄的关系尚不明确，但其长期大量服用则与慢性砷中毒密切相关。

慢性砷中毒的早期主要表现是皮肤损伤，包括皮肤色素沉着、皮肤过度角化和皲裂等。皮肤损伤可进一步发展为鲍文氏病（良性肿瘤）、皮肤癌。由于长期大量服用牛黄解毒片引起慢性砷中毒，致黑皮肤病变也陆续见有报道 [29，34-35]，一旦出现皮肤损伤症状，应立即停药，多数都能恢复。

肝、肾是慢性砷中毒的主要靶器官。姜良铎、刘涓[36]报道1例女性因习惯性便秘大量服用牛黄解毒片4年，导致肝损伤，慢性砷中毒还可致肾功能损伤[37]。程增江等[38]对Wistar大鼠灌胃不同剂量的雄黄，持续5周，结果发现砷几乎在所有各剂量组的组织器官中都有分布。提示长期用药后，吸收的砷可在靶器官内蓄积，当砷的蓄积超过一定域值，毒性则不可避免。

5 雄黄不宜轻率从牛黄解毒片中去除

雄黄在牛黄解毒片中究竟有何作用，近代药理学的研究众说纷纭。杨士友等将牛黄解毒片中的雄黄去除，其抗炎镇痛[39]、抗菌解热[40]作用与全方牛黄解毒片相当，因此认为雄黄可以从牛黄解毒片中去除。此后几乎没有人对此进行更深一步的研究去证实或否定这一看法。雄黄能从牛黄解毒片中去除吗？汤毅珊等报道，雄黄、牛黄解毒片能诱导和激活发热大鼠体内应激蛋白HSP70和HO-1，并能抑制病理状态下炎症介质IL-1β的过度释放，牛黄解毒片的抑制作用大于雄黄[41]。还不妨以含雄黄的安宫牛黄丸为例，间接说明这一问题。就安宫牛黄丸的主要适应症――脑出血、脑炎等作用而言，动物实验表明去除雄黄、朱砂效果明显下降。对实验性大鼠脑出血继发性损害，简方安宫牛黄丸（去除雄黄、朱砂）的作用不明显[42]。在改善脑出血大鼠的神经功能障碍，降低脑系数和脑血肿周围脑组织的含水量方面，安宫牛黄丸全方也优于简方[43]。安宫牛黄丸的抗脑氧化损伤动物实验表明全方优于简方[44]，在内毒素（LPS）脑损伤大鼠模型中，全方对内毒素脑损伤脑电图有明显的脑电激活作用，并逆转皮层单胺类神经递质的改变，朱砂和雄黄合用或单用朱砂、雄黄与全方的作用相似，简方的作用则不明显[45]。体外实验表明，雄黄是安宫牛黄丸[46]和万胜化风丹[47]对抗内毒素脑炎不可缺少的组分。全方牛黄解毒片和含雄黄的数十种复方具有抗肿瘤作用[7]，含雄黄的黄黛片抗白血病的研究证实，雄黄作为君药与丹参酮、靛玉红等共同发挥抗肿瘤作用[8]。

综上所述，复方中是否去除雄黄需要慎重，有待严谨、经得起重复的科学依据决定其取舍。传统中医药是经验科学，是长期以来人们在防治疾病实践中总结出来的，但从实验科学的角度看缺乏准确性，其药理毒理作用的基础仍不完全清楚。因此，用现代药理和毒理学方法研究雄黄在牛黄解毒片中的作用，已是不可忽视、迫在眉睫的任务。

6 问题的焦点和研究突破口

任何药物使用不当都有毒副作用，牛黄解毒片也不例外。在评价牛黄解毒片毒副作用时不提剂量、疗程等与毒性密切相关的具体情况，仅一句“雄黄有毒”就将牛黄解毒片及含雄黄的数十种中成药悉数列入“黑名单”，是缺乏科学依据的。不可否认，中药的制造和使用需要规范、毒副反应需要重视，但以讹传讹、一味夸大，则从一个极端走向另一个极端。笔者拟从下列几方面讨论一下问题的焦点和研究方向。①牛黄解毒片有150多个生产厂家。其药品质量、辅料种类及制备工艺都是影响牛黄解毒片不良反应发生的因素。如雄黄的炮制和处理方法不同，毒性可相差数十倍[3，12]，因此，质量标准是评价牛黄解毒片毒副作用的前提。②《中国药典》对雄黄用量的调整仅仅是出于对雄黄毒性的担忧，然而，按此标准，砷含量仍超国际标准成千甚至上万倍，所有含雄黄的中药都是“禁药”。为何“鸿门宴”上致人死地的砒霜酒与“端午节”上的雄黄酒毒性相差甚远，用测定“总砷”含量去评价毒性是无法解释的。③传统中医药是经验科学，是长期以来通过人体实验总结出来的。中医药有君、臣、佐、使的配伍原则，有“以毒攻毒”的策略。“是药三分毒”，正确评价疗效和毒性的关系，可将牛黄解毒片等含雄黄的中成药看成一个整体，应用现代科学技术对其药理基础和毒性风险加以阐明，宜以临床为主，并在此基础上再进行深入剖析。

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Safety evaluation of Niuhuang Jiedu tablet

FENG Yu-ling1， MIAO Jia-wei1， LI Jing1， SUN An-sheng2， LIU Jie2*

（1. Chongqing Three Gorges Medical College， Chongqing 404120， China；

2. Department of Pharmacology of Zunyi Medical College， Provincial-Ministerial Key Lab for Basic

Pharmacology， Zunyi 563003， China）

[Abstract]Realgar-containing Niuhuang Jiedu tablet （NHJD） has been applied in clinic for more than 800 years. however， because realgar contains arsenic （As）， it has aroused wide concerns and controversies both at home and abroad. Currently， there are two misunderstandings about realgar-containing Chinese patent medicines. First， some people exaggerated realgar′s toxicity as that of arsenic. Second， they recommended to remove realgar from traditional Chinese medicine compounds. In this paper， the authors summarized the advance in studies on NHJD， and proposed different opinions： ①It is inappropriate to take total As as the index in safety evaluation of NHJD. ②The toxicity of NHJD is dependent on the dose and duration of administration. ③Realgar is an active ingredient of NHJD， and shall be deeply studied. Classic realgar-containing traditional Chinese medicine prescriptions， such as Niuhuang Jiedu tablet， shall be evaluated with rigorous modern scientific basis， with the aim to guide rational and safe application.

[Key words]Niuhuang Jiedu tablet； realgar； arsenic； traditional Chinese medicine； toxicity； dose and medication duration； safety evaluation

doi：10.4268/cjcmm20141703