恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎的临床应用体会

【摘要】 目的：研究恩替卡韦（ETV）联合阿德福韦酯（ADV）治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎（CHB）的临床疗效。方法：选择2012年1月-2013年

12月于笔者所在医院治疗的CHB患者56例，采用随机数字表法将患者分为治疗组和对照组，每组28例。比较治疗前及治疗后第4、12、24、48周血浆HBV-DNA、ALT、AST、TBil、Alb及HBV血清学标志物（HBV M）、HBeAg阴转率等指标及不良反应发生情况。结果：治疗组治疗后四个时间点ALT和AST均较对照组明显下降（P

【关键词】 乙型肝炎； 恩替卡韦； 阿德福韦醋； 拉米夫定； 耐药

中图分类号 R512.6 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2015）16-0001-02

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical efficacy of Entecavir（ETV） combined with Adefovir Dipivoxil（ADV） in lamivudine-resistant chronic hepatitis B（CHB） patients.Method：56 cases of CHB patients from January 2012 to December 2013 in our hospital were randomly divided into the treatment group and the control group，28 cases in each group.The HBV-DNA，ALT，AST，TBil，Alb and HBV serological markers（HBV M），HBeAg seroconversion rates and other indicators of adverse events were compared before and after treatment the first week 4，12，24，48 plasma.Result：After treatment，ALT and AST four time points compared with the control group were significantly decreased（P

【Key words】 Hepatitis B； Entecavir； Adefovir vinegar； Lamivudine； Resistance

First-author’s address：Affiliated Hospital of Zunyi Medical College，Zunyi 563000，China

doi：10.14033/ki.cfmr.2015.16.001

目前，乙型肝炎（HBV）感染在世界范围内广泛流行，每年约有100万人死于HBV感染引发的肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌等并发症[1]。抗病毒成为治疗并延缓慢性乙型肝炎（CHB）的关键[2]。拉米夫定（LAM）是第一个被批准并广泛应用于临床治疗CHB的药物，但随着其应用的推广，耐药突变率也逐渐升高。据报道，应用LAM 4年的耐药突变率高达66%，且呈逐年上升趋势。LAM耐药后，临床医师们尝试了单药阿德福韦酯（ADV）或单药恩替卡韦（ETV）序贯、LAM联合ADV等多种挽救治疗方式，虽取得了一定的临床疗效，但部分患者仍效果不佳甚至发生多重耐药[3]，因此，寻找更有效地挽救治疗方案是治疗LAM耐药CHB患者的关键。本研究运用ETV联合ADV治疗LAM耐药CHB患者28例，取得较好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年1月-2013年12月于笔者所在医院治疗的CHB患者56例，其中，男32例，女24例，平均年龄（30.34±8.14）岁，所有患者均根据《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》诊断标准确诊，并排除患有其他病毒性肝炎、脂肪肝、药物性肝炎、自身免疫性肝炎、肝癌、失代偿性肝硬化表现等疾病患者。采用随机数字表法将患者分为治疗组和对照组，每组28例。两组患者性别、年龄等资料方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

治疗组患者给予EVT 0.5 mg/次，口服，1次/d，联合ADV 10 mg/次，口服，1次/d；对照组患者给予LAM 100 mg口服，1次/d，联合ADV 10 mg/次，口服，1次/d。48周为一疗程，所有患者均至少运用1个疗程。

1.3 观察指标

所有患者均于治疗前及治疗后第4、12、24、48周检测血浆HBV-DNA、ALT、AST、TBil、Alb及HBV血清学标志物（HBV M）、HBeAg阴转率等指标。同时于治疗48周后行基因耐药检测，并观察比较两组患者不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。P

2 结果

2.1 两组患者治疗前后肝功能指标变化情况比较

治疗组治疗后四个时间点ALT和AST均明显下降，与对照组比较差异均有统计学意义（P

2.2 两组患者治疗前后HBV DNA和HBeAg阳性患者阴转率比较

治疗组四个时间点HBV DNA阴转率分别为71.4%（20/28）、85.7%（24/28）、96.4%（27/28），显著高于对照组的21.4%（6/28）、53.6%（15/28）、53.6%（15/28）、78.6%（22/28），差异均有统计学意义（P0.05）。

2.3 两组患者耐药基因变异率比较

治疗组治疗48周后未再出现新的非rtM204I变异点，耐药基因变异率为0，而对照组共出现5例位点变异情况，耐药基因变异率为17.9%，两组比较差异有统计学意义（P

2.4 两组不良反应比较

治疗组3例患者出现乏力症状，对照组1例出现肌酸激酶增高，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

由于LAM广泛应用于临床的抗HBV治疗中，故出现了rtM204I耐药基因。近年来，文献[4]报道运用单药挽救或LAM联合ADV的挽救治疗方案虽取得一定临床疗效，但亦导致了多重耐药HBV株的产生，补偿突变或二次突变导致治疗存在应答不佳及双重耐药等问题，使得部分患者对其他未使用过的抗病毒药物也产生交叉耐药，增加了抗病毒治疗的难度。研究发现，ETV联合ADV在体外实验中有协同的抗病毒作用，同时还发现，ETV单药或联合治疗不仅可有效抑制HBV复制，还可减少耐药发生率，安全性较好[5-6]。

本研究采用ETV联合ADV治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者28例，结果显示，治疗组四个时间点的HBV DNA阴转率显著高于对照组，差异均有统计学意义（均P

参考文献

[1]潘晨，许利军，周锐，等.乙型肝炎肝衰竭患者发生肝性脑病的多因素分析[J].中华肝脏病杂志，2012，20（6）：434-437.

[2]白菡，赵桂珍.抗病毒治疗在慢性乙型肝炎治疗中的重要性[J].世界华人消化杂志，2008，16（1）：5-9.

[3]莫瑞东，谢青.核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎耐药发生及其应对策略[J].国际流行病学传染病学杂志，2012，39（4）：267-271.

[4]李延武，李卓成.356例乙型肝炎患者病毒分型及拉米夫定治疗所致耐药突变株变化分析[J].实用临床医药杂志，2013，17（13）：27-29.

[5]朱建荣，褚卫明，周文光，等.恩替卡韦或拉米夫定联合阿德福韦酯治疗对拉米夫定耐药乙型肝炎的研究[J].河北医药，2014，36（22）：3446-3447.

[6]杨景.恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗乙型肝炎的疗效观察[J].中外医学研究，2014，12（19）：140-142.

（收稿日期：2015-02-11） （编辑：程旭然）