基于电子医疗病例的缺血性中风病药物群组模块思路探讨

[收稿日期]2014-07-14

[基金项目]国家“重大新药创制”科技重大专项（2009ZX09502030）；中国中医科学院基本科研业务费自主选题项目（ZZ0808016）；中国中医科学院博士研究生创新人才培养基金项目

[通信作者]*谢雁鸣，研究员，研究方向为中医临床评价方法学，Tel：（010）64014411-3302，E-mail：

[作者简介]杨薇，博士研究生，研究方向为中医临床评价方法学，Tel：（010）64014411-3316， E-mail：

[摘要]缺血性中风病是高发病率、高病死率、高致残率的临床常见病多发病，临床实践中大型综合医院治疗缺血性中风病急性期时常同时使用多种中西药物，依据生物学“模块化理论”，不同特征的患者使用药物也有所不同，同为治疗该种疾病的药物组合之间可能具有多种拓扑结构特征，即模块（modular）。该研究提出在全国20家大型综合医院的电子医疗病例组成的数据库中，建立缺血性中风病急性期药物复杂网络，采用复杂网络分析及数据挖掘等方法，探索建立针对不同缺血性中风病患者人群的若干个中西药物群组模块，阐释其结构与功能特点，探索适宜人群并评价药物群组模块在临床使用中的有效性及安全性，为优化缺血性中风病临床治疗方案提供方向，为联合用药研究提供新的方法，也为中西药物联合使用方案进入指南提供依据。

[关键词]缺血性中风病；药物群组模块；电子医疗病例；复杂网络

中风病是临床常见多发病，具有高发病率、高病死率、高致残率的特点，对患者本人及家庭造成的损害及负担极其严重。据流行病学调查统计[1]，近年来我国中风病发病率、患病率成增高趋势，常见发病年龄增高，地理分布呈现“北高南低”规律。缺血性中风病（又称急性缺血性脑卒中，脑梗死）占全部脑卒中的60%～80%，其急性期一般指发病后2周以内[2]。缺血性中风病患者入院后，尤其是在急性期进行治疗时，患者可能会接受多种药物干预，这些药物同时应用于患者身上是否能够提高疗效？药物作用是否存在互补？不同的药物组合在何时以及何种患者群体中使用效果更好？药物联合使用是否存在安全性问题？

针对这一系列临床存在的实际问题，本研究希望基于来自全国多家医院的电子医疗病例，采用复杂网络分析方法，了解缺血性中风病患者常用联合用药组合，构建出不同时间与空间下的多个药物群组模块（modular），进而阐释其结构与功能特点，探索适宜人群并评价药物群组模块在临床使用中的有效性及安全性，为缺血性中风病治疗方案优化提供证据，为药物联合应用机制研究奠定基础。

1缺血性中风病患者临床多采用中西药物联合治疗

缺血性中风病是指由于脑动脉闭塞、脑栓塞、弥漫性脑组织缺氧等原因引起脑供血血管闭塞、血流停止导致缺氧而发生的坏死，并由此产生血管供应区脑功能损害和神经症状的一组临床综合征[3]。从理论上讲，缺血性中风病患者在中医医院治疗应主要使用中药，在西医医院治疗应使用西药，但是从临床实际来讲，无论西医医院还是中医医院，医生在临床诊疗过程中需要遵循临床实践指南[4]，因此缺血性中风病患者急性期入院治疗会使用西药，此外中医师会根据辨证给予患者相应的中药或中成药，西医师虽然不会辨证使用中药，但是会根据药品说明书选择相应的中成药进行治疗。也就是说，缺血性中风病患者急性期无论入住中医医院还是西医医院，都有可能同时接受中药和西药的联合治疗。

目前许多研究对中西药物联合使用治疗缺血性中风病的效果进行探讨[5-9]，但这些研究多为临床试验，例数较少，或研究条件限制严格，外推性不佳，有的研究[10]虽在真实世界中进行，但是分析仅处于用药层面分析，所获得的分析结果不能具有个性化。因此针对不同的患者提出具有个性化的联合用药方案成为新的研究方向。

2基于生物“模块化理论”的“药物群组模块”概念

“模块”（module）指可以自由组合和变换的标准单元，系统生物学认为生命体是多种分子相互作用形成的复杂网络，生物系统中普遍存在的模块性（modularity） 是复杂网络非常重要的特性[11]。模块根据其各自的功能有不同的定义，拓扑模块（topological module）是指具有模块内部的节点连接紧密，而模块与模块之间连接稀疏结构特点的模块[12]，即内聚度大于耦合度。其中具有一定功能的，在功能上和形态上相对独立的实体称为功能模块（functional modules） [13]。在疾病网络中，相同或表型相似的疾病，其致病基因通常存在于相同的功能模块里[14-15]。

基于“模块化理论”（modular theory）[16]，针对疾病所治疗的药物之间可能也存在模块性，因此提出探索建立缺血性中风病“药物群组模块”概念，其中“药物”指针对于缺血性中风病治疗的中西药物，“群组”指2种或多种药物的组合。本研究的科学假说认为，缺血性中风病作为一种疾病来讲，其致病基因在固定的功能模块中，对于其治疗有效的不同药物可能共同作用于这一功能模块，因此治疗该种疾病的药物之间可能相互密切关联，即药物与药物之间关系紧密，而与其他药物连接疏松，可具有拓扑模块特征，从而构成缺血性中风病的药物群组模块。然而缺血性中风病发病时间的不同，患者特征不同，治疗的药物会有所变化，因此针对于缺血性中风病不同时期及不同患者，可能构成多个药物群组模块。每个药物模块药物组成不同，功能也不尽相同，即具有不同功效的药物拓扑模块，药物群组模块是最小药物单位，针对不同的疾病时期及患者病情可以进行自由组合。

3基于电子医疗病例构建“药物群组模块”

从理论上讲“药物群组模块”是存在的，但是从实际操作层面讲应该如何获得呢？开展动物实验探索费时费力，网络药理学[17]虽是目前网络医学研究的热点内容，但是面对种类如此繁多的中西药物及疾病网络，开展也存在一定的困难，且研究结论尚需进行药理学及临床验证，难以短期内应用于临床，开展临床试验（如大规模的队列研究）需要收集大量患者临床试验数据，不仅需耗费大量的人力、物力和财力，而且研究周期长，很难在短时间获得结果。从本研究的假说中可以看出研究数据应来自于临床实际数据，医院信息系统（hospital information system，HIS）中所存储的大量电子医疗记录（electronic medical records，EMR）是进行本研究最佳的数据来源。因电子医疗记录为医生在日常工作中生成的常规诊疗数据（routine data），这些数据记录了临床医师治疗疾病时的用药信息，能够真实反映临床实际，而且数据量大，更容易发现规律[18]。利用其中的数据探索的药物群组模块，其构成药物均为已经上市应用的药物，无需再次进行上市前的临床试验，可节省大量人力物力，来源于临床而用之于临床，且研究结果的外推行较好。因此，基于大样本的真实世界HIS数据探索“药物群组模块”存在可行性及极大的优势。

4“药物群组模块”发现方法

药物群组模块探索方法的选择也十分重要。复杂网络[19]（complex network）是近年来科学界开展大数据研究的热点问题[20]，是指具有自组织性、自相似性、小世界性、无尺度性、吸引子等全部或部分特性的网络，简言之就是结构呈现高度复杂性的网络。HIS数据库中的EMR数据量庞大中，同一患者可能患有多种疾病，在实际诊疗中会使用多种药物，不同的患者患不同疾病也可能使用同种药物，因此具备复杂网络的特性。复杂网络具有独特的统计特性，即小世界[21]（small world）、无尺度[22]（scale-free）以及社团结构[23]（community structure）。无尺度网络（scale free network）[24-25]是具有节点度幂律分布现象的复杂网络，周雪忠等[26]认为，无尺度网络现象是网络中各个节点的分类特征、网络组织的角色需求和组织中元素的关系分类影响复杂网络动态的自组织过程。社团结构是指一组相互之间有着比较大的相似性而与网络中其他部分有很大不同的节点组成的群，社团发现正是这种结构重要的分析方法[27]，是利用图拓扑结构中蕴藏的信息从复杂网络中解析出其模块化的社团结构。高铸烨等[28]利用复杂网络分析冠心病的证候、治法与中药之间的关系，发现冠心病临床诊疗理法方药相一致，对于清热治法与解毒治法在冠心病中的应用可进一步研究。孟凡红等[29]利用网络探索古代止痛方剂的核心药物、配伍药对及用药特点。在探索药物群组模块中，缺血性中风病急性期用药可以看作一个复杂网络，每种药物可以看作一个节点，一种药物与另一种药物同时使用可以看作二者之间存在联系而构成边，因此在这样一个复杂网络中，使用复杂网络分析方法可能会找到中成药与西药同时使用的关系，进而为形成缺血性中风病急性期药物群组模块提供备选素材。

除进行复杂网络分析外，还可基于该数据库开展遗传算法 [30]（cluster analysis）、神经网络 [31]（artificial neural network，ANN）、贝叶斯分析 [32]（Bayesian analysis）、决策树算法 [33]（decision tree）等多种数据挖掘算法（data mining method）。

5药物群组模块确认及安全性有效性评价

利用以上分析方法获得缺血性中风病药物群组模块后，选取临床10位中医或西医神经内科专家进行访谈，获得临床专家认可，如临床专家不认可则调整数据挖掘方法及分析条件重新进行挖掘，直到得到符合临床实际的药物群组模块。进一步基于现有大样本临床数据可对其进行临床有效性、安全性评价，从而验证组合后的中医及西医临床实践指南用药是否可降低缺血性中风病住院患者病死率，是否可减少患者住院期间并发症。随后向指南制定者推荐该模块，为中成药进入西医指南提供证据，或为制定缺血性中风病中西医结合临床实践指南提供依据。

6研究设计

6.1建立缺血性中风病药物复杂网络基于全国20家三级甲等综合医院HIS中住院患者信息，以患者出院诊断为依据，选择出院诊断中第一诊断为缺血性中风病（急性脑梗死）且年龄在35～80岁的患者，对患者药物进行标准化，筛选出与缺血性中风病治疗及合并症治疗密切的药物，选取患者入院14 d内（急性期）使用的药物，以药物为节点，以药物使用的频率为边构建药物网络。

6.2复杂网络分析根据药物复杂网络建立特点，尝试采用社团发现等方法，结合患者年龄、入院病情、入院后急性期不同时间点（24 h以内、48 h以内、72 h以内、7 d以内、14 d以内）、入院证候、合并疾病等信息，在缺血性中风病的药物复杂网络中探索若干“药物群组模块”。

6.3访谈神经内科专家选择10位中医与西医神经内科专家进行访谈，以验证通过复杂网络分析及数据挖掘方法获得的药物群组模块是否符合临床。

6.4药物群组模块临床有效性、安全性评价有效性评价：① 以在缺血性中风病急性期使用药物群组模块的患者与单纯使用西药的患者进行比较，以死亡作为结局指标，利用生存分析[34]进行有效性评价，以评价缺血性中风病患者急性期使用药物群组模块是否能够降低病死率；② 以在缺血性中风病急性期使用药物群组模块的患者与单纯使用西药的患者进行比较，以患者出院诊断中并发症发生数量及种类作为结局指标，分析药物群组模块是否可减少患者并发症发生概率。

安全性评价：以使用药物群组模块≥3 d且肝肾功能发生异常变化的缺血性中风病作为病例组，以未使用药物群组模块≥3 d且肝肾功能未发生异常变化的患者作为对照组，以患者肝肾功能作为评价指标，评价使用药物群组模块是否可引起肝肾功能异常变化[35]。

6.5技术路线技术路线图见图1。

7小结

本研究以缺血性中风病急性期使用中西药物作为切入点，以“模块化理论”作为指导，以复杂网络分析作为手段，基于HIS数据库中的大量EMR数据进行真实世界中成药与西药联合应用探索，为药物联合应用分析提供新方法，为缺血性中风病优化临床治疗方案提供可靠信息，也为推荐中成药进入指南提供依据。进一步研究可在药物群组模块基础上，在基因、蛋白组学层面对其作用机制进行探讨，为使其更好的应用于临床提供基础研究证据。

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