乌司他丁对患儿术后凝血机能的影响

体外循环( CPB) 术后的机体状态一直是人们关注的方面，凝血功能是 CPB 术后机体功能重要的一部分。乌司他丁是人尿中提取的蛋白酶抑制剂，具有抑制炎症反应，减少自由基产生，对于急性肺损伤、心肌损伤起保护作用，目前在 CPB 术中广泛应用［1-2］。研究表明乌司他丁对于腹部术后凝血功能产生影响［3］，而对于乌司他丁影响 CPB 术后凝血功能目前研究较少。本研究通过检测 CPB 术后凝血指标，探讨乌司他丁对 CPB 术后凝血功能的影响。

1 资料与方法

1． 1 研究对象

选取50 例拟行心内直视修补术的单纯室间隔缺损( ventricular septal defect，VSD) 患儿作为研究对象，其中男 32 例，女 18 例; 年龄 8 ～ 23 个月，平均年龄15． 5 ± 7． 5 个月; 体重 4． 3 ～ 13． 5 kg，平均体重 8． 9 ±4． 6 kg，近期均未使用解热镇痛药，术前肝肾功能、血液生化和凝血功能均在正常范围，并排除既往凝血异常等。50 例患儿随机分为乌司他丁组和对照组，每组 25 例。本研究获得医院医学伦理委员会的批准及患儿家长知情同意。

1． 2 方法

1． 2． 1 手术与 CPB 所有患儿采用静脉吸入复合麻醉，以咪唑安定 0． 1 ～ 0． 2 mg/kg、芬太尼 5 ～10 μg / kg 和维库溴铵 0． 1 mg / kg 静脉快速诱导后机械通气控制呼吸。手术开始及转流开始时追加咪唑安定 0． 2 mg/kg、芬太尼 10 μg/kg 和维库溴胺0． 1 mg / kg，并根据麻醉深度，予以咪唑安定、芬太尼、维库溴胺维持。CPB 使用德国 Stockert-Ⅲ型人工心肺机和意大利 Dideco Lilliput 901 婴幼儿膜式氧合器。预充液使用乳酸林格液，加入浓缩红细胞( 保持红细胞压积约 20% ～25%) 、20% 白蛋白、甘露醇等。乌司他丁组加入乌司他丁1．0 ×104U / kg( 天普生化医药股份有限公司，广东) 。胸骨锯开后外周静脉推注肝素( 3 mg/kg) ，肝素化后每30 min 测定激活全血凝固时间( ACT) 。当 ACT ＜ 500 s，追加肝素。术中停止CPB 后，按肝素剂量的 75% ～ 100% 给予鱼精蛋白，并测定 ACT。输注机器余血时，每 100 mL 加入 5 mg鱼精蛋白。术后返监护室后常规使用维生素 K1、氨基乙酸一次。全组患儿均行根治术。其中干下型室间隔缺损20 例，膜周型 16 例，膜部 14 例，室缺直径 5 ～ 14 mm( 平均 8． 6 mm) 。手术取胸骨正中切口，15 例( 30%) 患儿部分胸骨劈开( 约占胸骨全长 3/4) 。术中常规左心引流，予以带垫涤纶线褥式缝合或自体心包片连续缝合修补室间隔缺损，房间隔或卵圆孔予以涤纶线连续缝合。

1． 2． 2 标本采集及检测 肝素化前、CPB 结束后1 h、6 h、24 h 等 4 个时间点采集上肢桡动脉血1． 8 mL，用 0． 1 moL / L 枸橼酸钠 0． 2 mL 抗凝后以2500 r / min 离心 15 min，取血浆。采用比浊法( 法国STAR 全自动凝血仪) 测定凝血酶原时间( PT) 、活化部分凝血活酶时间( APTT) 、凝血酶时间( TT) 、纤维蛋白原( FIB) 、国际标准化比值( INR) 。

1． 3 统计学分析

采用 SPSS 16．0 统计软件进行统计学分析。所有计量资料以均数 ±标准差( x ±s) 表示，组间、组内数据比较采用 t 检验。P ＜0．05 为差异有统计学意义。

2 结果

2． 1 两组患儿一般情况比较

两组患儿在年龄、体重、手术时间、术前凝血参数等方面比较，差异均无统计学意义( P ＞0．05) 。见表1 ～2。

2． 2 术后两组患儿凝血功能的比较

与对照组比较，乌司他丁组 PT 在 CPB 结束后1 h及 6 h 显著延长( P ＜ 0． 05) ; APTT 在 CPB 结束后 6 h 及 24 h 显著延长( P ＜0． 01) 。两组 TT、FIB、INR 在各时间点差异无统计学意义。见表 3 ～ 7。

3 讨论

尽管心内直视手术和体外循环技术不断成熟，CPB 所导致的炎症反应仍然存在。Kawamura 等［4］研究表明，乌司他丁在心脏外科手术中可减少 IL-6、IL-8 的分泌，发挥抗炎作用而广泛应用于 CPB 手术中。本研究采用病例对照研究的方法，观察乌司他丁组 CPB 术后 PT、APTT、TT 等凝血指标的变化，了解其对 CPB 术后凝血功能的影响。乌司他丁是尿胰蛋白酶抑制剂，自然存在于人体，并在应激条件下大量分泌，如炎症、肿瘤、感染、组织损伤等［5］。乌司他丁存在两个 Kunitz 结构域，Kunitz 结构域对 Kunitz 型丝氨酸蛋白酶有抑制作用，参与血凝、纤维蛋白溶解、补体激活、炎症反应及组织重建过程［6］。Kunitz 结构域可能抑制凝血因子Xa 和血浆激肽释放酶［7］。Xa 因子参与凝血酶的形成，在凝血级联反应共同通路中起着关键作用［8］。血浆激肽释放酶是凝血因子Ⅻa 作用于激肽释放酶原生成的，能激活凝血因子Ⅻ、凝血因子Ⅶ和纤溶酶原。本研究显示乌司他丁组 PT 在 CPB 结束后 1 h及 6 h 较对照组显著延长; APTT 在 CPB 结束后 6 h及 24 h 也较对照组显著延长，提示乌司他丁对 CPB术后凝血功能产生重要影响，对使用乌司他丁的心内手术患儿术后需检测凝血功能。APTT 和 PT分别体现内在和外源性凝血途径的影响，但由于凝血级联反应中参与物质、环节复杂，并且 CPB 术后的非生理状态，这包括肝素的应用、鱼精蛋白应用、止血药应用等，乌司他丁的具体影响还有待于进一步研究。另外，TT 反映体内抗凝物质，与纤溶系统功能相关。本研究中，两组 TT 无明显差异，这是否与手术中应用肝素、鱼精蛋白或止血药物相关，也有待于进一步研究。