免疫性复发性流产的基础病因及临床治疗

[摘要]目的：探究复发性流产的病因、病理、发病机制及其治疗方法，指导生殖与避孕。方法：对引起复发性流产的原因，结合临床症状、生理、病理及各项辅助检查进行综合分析。结果：复发性流产的发生，除遗传、内分泌、感染性、生殖器官异常等原因外,免疫因素也是重要原因。母体对滋养层侵入的免疫反应异常导致产生过多胚胞毒性细胞因子,免疫系统低反应性导致保护滋养层的免疫球蛋白缺乏或自身免疫反应异常，都可能造成复发性流产。结论：中西医结合、免疫抑制剂、高压氧等治疗都能取得满意的效果。

[关键词]复发性流产；免疫学因素；治疗

[中图分类号]R714[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2007）04（c）-05-02

自然流产是指妊娠28周以前终止，胎儿体重低于1 000 g者，发生率为15%-20%，如自然流产连续发生2次或2次以上称为复发性流产，发生率为1%[1]。探究复发性流产的病因、病理及发病机制对于生殖与避孕具有十分重要的意义，也是妇产科领域一个很有临床价值的研究课题。

目前虽然对引起复发性流产的部分病因及发病机制认识已比较深入，但仍有40%左右的流产原因不详。随着生殖免疫学研究的不断深入，人们对妊娠免疫；免疫性不孕及复发性流产的许多疑难问题有了新的认识，发现免疫因素在生殖过程中具有非常重要的作用，免疫失调在原因不明的复发性流产中有相当的比例，认为流产可能是免疫排斥的一种形式。本文重点探讨复发性流产的免疫学原因及其治疗方法。

1 病因及发病机制

1.1 病因

引起复发性流产的原因较复杂，且常为多因素共同作用所致。目前比较明确的病因有：①遗传因素，约占复发性流产的4.5%-25%；②内分泌因素，约占13%-20%；③生殖器官异常，约占12%-15%；④感染因素，占2%[1]。

除此之外，还有40%左右的复发性流产原因不明，其中免疫学因素是目前认为比较重要的原因之一。从免疫学的角度看，胎儿－胎盘单位含有来自父母双方的遗传基因，对母体来说它是一个半同种移植片。“胎儿同种移植”的成功即妊娠的成功，必须依赖阻止有害的母体免疫反应。同种异体的胎儿－胎盘单位不被排斥的机制目前认为主要有：①母体对主要组织相容性抗原复合体、滋养层及丈夫B淋巴细胞等产生封闭抗体，阻止致敏T细胞对胚胎的攻击；②母－胎接触面的封闭因素；③母体内的各种免疫抑制因子的作用；④胎儿的封闭因素。当以上的某个环节出现异常时，滋养层或胚胎受到免疫攻击，导致胚胎死亡，妊娠终止。因此按照免疫学的观点，流产也是一种免疫排斥反应，是同种移植物失败的结果。

1.2 发病机制

关于复发性流产的免疫学机制目前尚未完全探清，现将几种观点简述如下：

1.2.1 夫妇HLA相容性高人体细胞的第六对染色体存在着HLA基因，胚胎各个体的染色体都是分别接受父体与母体的一条染色体配对而成，由于亲代染色体中HLA抗原的差异，将影响妊娠的成败[2]。

1.2.2 封闭抗体少封闭抗体是指封闭同种抗原刺激的淋巴细胞产生巨噬细胞移动抑制因子。封闭抗体的作用机制：体外研究显示妊娠时母体可产生致敏T细胞，它能破坏胚细胞，但致敏T细胞的杀伤功能可被封闭性抗体所抑制，然而复发性流产的妇女约80%-90%测不到这种特异性的封闭抗体，体内存在未被抑制的细胞毒细胞。这些细胞可直接作用于胚胎，或通过释放炎性介质间接损害胎儿或胎盘，而导致流产。

1.2.3 抗免疫有关抗抗体引起免疫性不孕的研究已较深入。抗抗体可以阻碍获能及顶体反应，抑制穿透宫颈及在子宫和输卵管中运行，干扰穿过卵子透明带，影响精卵融合。此外对已形成的受精卵也有一定的影响，抗抗体能和受精卵上的特异性抗原结合，在补体的参与下引起受精卵的融解。它还可活化巨噬细胞，破坏受精后的前期胚胎发育，导致早期自然流产。

1.2.4 抗磷脂抗体对复发性流产的作用抗磷脂抗体（APA）是一组自身免疫性抗体。这些抗体在正常体内含量极少，只是当某种原因使其异常增高时方认为是APA阳性。一些研究发现，在自身免疫性疾病，某些因感染、药物或不明原因的疾患中，如果APA阳性，则复发性流产的发生率极高。

1.2.5 血型抗原因血型不合导致流产或死胎最常见的类型是ABO血型及Rh血型。Rh抗原存在于血细胞中；ABO抗原则不仅局限于红细胞内，在植入前胚胎、胎儿和胎盘组织及多种组织体液中也能找到。由于胎盘的屏障作用，使母胎血液循环分开，但因屏障上的某些缺陷、裂隙或创伤可使胎儿红细胞有机会进入母体血液循环，刺激母体产生抗体，导致临床上常见的同种免疫现象。

1.2.6 抑制细胞80年代初期有关学者将参与调节母体胎儿排斥反应的抑制细胞分为3型:Ⅰ型抑制细胞为一类非T细胞性小淋巴细胞，主要颁布于子宫蜕膜和子宫静脉血中；Ⅱ型是一类颁布广泛的抑制性T细胞；Ⅲ型是滋养层细胞。这3类抑制细胞在保护胎儿免遭母体排斥，维持正常的妊娠过程中起着非常重要的作用。动物实验显示如果滋养层缺少抑制细胞，则毒性淋巴细胞可侵入胚胎，导致死亡。有人在检查早期自然流产的病人中发现抑制淋巴细胞极少，而人工流产者则可找到，提示抑制细胞的缺乏可导致自然流产率的升高。

总之，复发性流产与免疫学的关系已越来越引起人们的重视。胚胎是通过免疫机制的识别而被接纳并存活。如果母胎间的免疫调节机制出现异常，母体不能产生抑制细胞毒性淋巴细胞的抑制因子，则可导致胚泡死亡，造成流产。

2 免疫性复发性流产治疗的最新进展

2.1 Rh及ABO血型不合

采用中西医结合方法疗效确切，本文不详述。

2.2 免疫抑制剂

主要用于抗抗体、抗磷脂抗体及其他抗自身抗体阳性和患有自身免疫病的复发性流产患者。

口服强的松，5 mg／次，1-3次／d，连用3-12个月；口服甲基氢化考的松，98 mg/d，连用7 d；阴道局部放置氢化考的松，10 mg/d，连用6个月；孕后立即皮下注射肝素，2次／d，直至孕36周末；口服阿司匹林（50-75 mg/d）＋强的松（40-60 mg/d）至APA转为阴性或妊娠晚期；使用3-6个月，防止抗抗体产生。

2.3 免疫治疗可采用主动免疫治疗及被动免疫疗法

2.3.1 主动免疫治疗可采用配偶或异体淋巴细胞来诱发对妊娠起保护作用的“阻断性抗体”。在德国推广这一方法取得了60％-80％的妊娠成功率，在继发性复发性流产病人中（即足月妊娠后，连续发生3次流产）成功率较低。此方法也有一定的弊端，如引起意外的不利免疫反应，传染一些疾病。假如采用多个输血员的淋巴细胞制剂，则危险性更大，很容易引起过敏性休克。主动免疫治疗后，还可以对平滑肌、微粒体、肉膜以及DNA产生自身免疫性抗体。由于可导致流产的磷脂抗体也增加，故主动免疫疗法对治疗复发性流产不利。治疗方法：①使用细胞：主要用丈夫或第三者淋巴细胞或脐带血单个核细胞、全血等。如丈夫患传染病不方便时，可用贮备的第三者淋巴细胞代替。②使用途径：用全血或浓缩白细胞注射量大，需静脉注射。分纯单个核细胞，在臀部或前臂皮内多点注射。③免疫时间和次数：目前通常采用的方法是在怀孕之前免疫2-4次，每次间隔2周，妊娠后为了巩固免疫效果，于妊娠第六周前后再加强l-3次。④疗效观察：治疗效果主要看用淋巴细胞接种患者产生同种致敏反应，以产生封闭性抗体为依据，提出的方法主要有3种：①微量细胞毒性试验：测抗温B细胞抗体。②夫妇间淋巴细胞混合培养（MLR）试验：MLR 阳性则表示血清中有抗HLA-D/DR抗体。③皮肤迟发型反应：患者接种丈夫淋巴细胞后可产生迟发型变态反应。反应缩小，表示能防止流产，否则需继续治疗。④抗父体补体依赖性抗体：增强免疫治疗直到产生APCA阳性，疗效较好。

2.3.2 被动免疫疗法系通过静脉输入含有“阻断性抗体”的商品免疫球蛋白。在企盼妊娠（自然或IVF）前2 周内开始小剂量静脉注射IVIG 1次，妊娠后每4周1次，直到26-30周，整个孕期约7次。每次IVIG 剂量为0.29 g/kg ，输注速度不超过75 d/h 。IVIG的半衰期约为23 d，每4周1次是合理的，且其免疫效应与其数量相比，似乎与其质量更有关，所以低剂量的IVIG在妊娠中有调节免疫的作用，低剂量IVIG治疗较年长妇女免疫性流产有效。

2.4 高压氧治疗

治疗机理：高压氧治疗可以明显提高母体、胎盘和胚胎、胎儿的氧分压、氧含量，可以改善因子宫出血造成的胎盘供氧能力降低给胚胎或胎儿造成的缺氧状态。

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