伊立替康联合氟尿嘧啶治疗晚期胃腺癌临床观察

【摘要】 目的 评价伊立替康联合氟尿嘧啶双周方案治疗晚期胃腺癌的疗效和不良反应。方法 38例初治的晚期胃腺癌患者，伊立替康150 mg/m2 静脉滴注第1天，亚叶酸钙200 mg/m2 静脉滴注第一天，随后氟尿嘧啶2200 mg/m2 持续微量泵静脉推注46 h，14 d为一周期。根据实体瘤疗效评价标准对客观缓解率进行评价，不良反应按美国国立癌症研究所制定的通用药物毒性评价标准（第3版）进行评价。结果 35例患者可评价疗效，无完全缓解患者，部分缓解（PR）10例，稳定（SD）8例，进展（PD）17例，总有效率28.6%，疾病控制率51.4%，中位肿瘤进展时间3.2个月，中位生存期8.5个月，1年生存率31.4%。最常见的不良反应为骨髓抑制、呕吐和迟发性腹泻，多为I、Ⅱ级，患者耐受良好。结论 伊立替康联合氟尿嘧啶双周方案治疗晚期胃腺癌，具有较好的疗效和安全性，值得临床上进一步试用。

【关键词】 伊立替康；氟尿嘧啶；亚叶酸钙；胃癌

Clinical observation of Irinotecan and 5-Fluorouracil in advanced gastric adenocarcinom ZHUANG Ling-hua, YAN Wen-hua, YANG Xiang-hua.Department of Medical Oncology, Fujian Provincial Jianou Civil Hospital, Jianou 353100, China

【Abstract】 Objective To observe the efficacy and toxicity of Irinotecan and 5-Fluorouracil in advanced gastric adenocarcinom. Methods A total of 38 advanced gastric adenocarcinom patients received Irinotecan 150 mg/m2 and Calcium Folinate 200 mg/m2 d1, followed by 5-Fluorouracil 2200 mg/m2 for 46 hour by the intravenous administration with 14 days as a cycle in the first line. The objective response rate was estimated by RECIST and the toxicity was estimated by CTC-AE 3.0. Results 35 patients were evaluabled. No one CR，10 patients PR, 8 patients SD, 17 patients PD. The objective response rate（ORR） was 28.6%. The disease control rate（DCR） was 51.4%. The median progression-free survival （PFS） was 3.2 months. The median overall survival （OS） was 8.5 months. The one year survival rate was 31.4%. The most commonly seen adverse events （AEs） were myelosuppression, vomit and diarrhea with grade I and grade Ⅱ toxicity. The adverse events were tolerated. Conclusion The Irinotecan and 5-Fluorouracil is effective and safe in treating patients with in advanced gastric adenocarcinom.

【Key words】 Irinotecan; 5-Fluorouracil; Calcium Folinate; Gastric cancer

作者单位：353100 福建省建瓯市立医院肿瘤内科

胃癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一，目前对于不能手术或术后复发转移的晚期胃癌患者，姑息性化疗已成为主要的治疗手段，对于延长生存期，提高生活质量具有一定的意义。迄今为止，晚期胃癌尚无标准的化疗方案，氟尿嘧啶是胃癌化疗的基础药物，近年研究表明，伊立替康（CPT-11）对胃癌有较好的疗效。福建省建瓯市立医院采用伊立替康联合氟尿嘧啶双周方案一线治疗38例晚期胃腺癌，取得较好的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 所有患者均有组织学或细胞学证实为胃腺癌；按2002年美国癌症研究联合会（AJCC）癌症分期手册（第6版）胃癌分期标准均为IV期；既往没有进行过化疗的初治患者；根据RECIST标准至少有1个可测量的病灶；治疗前血象、肝肾功能基本正常，无严重心血管疾病及其他不能耐受化疗的合并症；ECOG评分≤2分；无脑转移和肠梗阻。2008年3月至2011年6月共有38例患者入组，其中男27例，女11例；ECOG评分0分4例，1分29例，2分5例；年龄36～68岁；转移部位包括：腹腔淋巴结转移23例，盆腔转移13例，锁骨上淋巴结转移7例，肝脏转移8例，肺转移3例，两个及以上部位转移的9例。

1.2 治疗方法 伊立替康150 mg/m2加入生理盐水250 ml中静脉滴注30～90 min，第1天；亚叶酸钙200 mg/m2加入生理盐水250 ml中静脉滴注2 h，第1天；亚叶酸钙静脉滴注结束后立即氟尿嘧啶2200 mg/m2持续微量泵静脉推注46 h，每14 d为1周期，化疗6至8个周期，每3个周期复查CT以评价疗效，如疾病进展或出现不能耐受的不良反应则终止。化疗期间密切观察不良反应，必要时调整剂量或终止化疗。

1.3 疗效评价和毒性评估 疗效评价采用实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）［1］，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progression disease，PD）。客观缓解率（objective response rate，ORR）是指CR+PR占全组患者的百分率。疾病控制率（disease control rate，DCR）是指CR+PR+SD占全组患者的百分率。无进展生存期（progression free survival PFS）是指患者从用药到疾病进展或任何原因死亡的时间。总生存期（overall survival OS）是指用药到任何原因死亡的时间。不良反应按美国国立癌症研究所制定的通用药物毒性评价标准（第3版）进行评价。

1.4 统计学方法 统计分析应用SPSS 13.0 for windows 统计软件，样本率的比较应用Fisher'精确检验，双侧检验P

2 结果

2.1 疗效 38例患者中，2例患者完成一周期化疗，1例患者完成二周期化疗，未进行疗效评价，35例患者可以评价疗效，无完全缓解（CR）患者，部分缓解（PR）10例，稳定（SD）8例，进展（PD）17例，总有效率28.6%，疾病控制率51.4%，随访到2011年6月，35例患者26例已死亡， 中位PFS为3.2个月（95% CI，1.853～5.032个月），中位OS为8.5个月（95% CI，6.283～9.856个月），1年生存率31.4%（11/35）。

2.2 症状改善 本组可评价的35例患者中，有症状改善14例（40.0%），主要表现为腹痛、腹胀减轻，食欲改善，疼痛减轻，体重增加和ECOG体力状态改善。症状改善中位时间是25 d，10例PR的患者有8例症状改善（80.0%），8例SD患者有3例症状改善（37.5%），17例PD患者有2例症状改善（11.8%）。Fisher'精确检验提示，PR患者的症状改善率与PD患者相比，差异有统计学意义（P0.001），提示症状改善率与疗效有关。

2.3 不良反应 以Ⅰ～Ⅱ度为主，主要不良反应为骨髓抑制，呕吐，迟发性腹泻，黏膜炎，肝功能损害，脱发等，未见明显肾功能损害，2例患者出现类胆碱能综合征，经治疗后不良反应均好转，没有治疗相关性死亡。具体见表1

表1 伊立替康联合氟尿嘧啶治疗晚期胃腺癌的不良反应（例）

3 讨论

氟尿嘧啶（5-FU）为嘧啶抗代谢类药物，在体内转变成5-氟-2'-脱氧尿苷单磷酸（FdUMP）而起作用。FdUMP抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻止尿嘧啶脱氧核苷酸转变为胸尿嘧啶脱氧核苷酸，影响DNA的生物合成，导致细胞损伤和死亡。肿瘤组织利用嘧啶能力较正常组织强，因而可杀伤肿瘤细胞。亚叶酸钙是一种高效生化调节剂，能明显增强氟尿嘧啶类药物的抗肿瘤活性。氟尿嘧啶是治疗晚期胃癌的主要药物之一［2］。一项随机Ⅲ期研究显示，伊立替康联合氟尿嘧啶/亚叶酸治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的无进展生存期非劣效于顺铂联合5-FU持续输注，并且前者的耐受性更好。因此当患者不适合含铂方案化疗时，可将含伊立替康的方案作为替代方案［3］。在另一项随机多中心Ⅱ期临床研究中，Moheler等［4］在转移性胃或胃食管结合部腺癌患者中比较了卡培他滨联合伊立替康或顺铂的疗效。尽管两组的总缓解率（分别为37.7%和42.0%）和中位无进展生存期（分别为4.2个月和4.8个月）不存在显著差异，但伊立替康组的中位总生存期有改善的趋势（10.2个月 vs 7.9个月）。本科采用伊立替康联合氟尿嘧啶/亚叶酸钙一线治疗38例晚期胃腺癌患者，35例患者可评价疗效，有效率28.6%，疾病控制率51.4%，中位肿瘤进展时间3.2个月，中位生存期8.5个月，1年生存率31.4%。与Moehler M［5］等报道的采用伊立替康联合氟尿嘧啶/亚叶酸每周方案治疗晚期胃癌的疗效相似。

本研究的常见不良反应是Ⅰ、Ⅱ级的骨髓抑制、呕吐和迟发性腹泻，迟发性腹泻是伊立替康的限制性毒性，目前认为其发生机制主要是在肝羧基脂酶作用下，伊立替康转化为活性代谢产物SN-38，SN-38随胆汁排泄至肠腔，重吸收时引起了肠黏膜上皮细胞损伤。在本研究的病例中，有1例出现Ⅲ度迟发性腹泻，给予洛派丁胺及补液等治疗后完全恢复。未发现治疗相关死亡。

综上所述，伊立替康联合氟尿嘧啶双周方案治疗晚期胃腺癌，具有较好的疗效和安全性，值得临床上进一步试用。

参考文献

［1］ Patrik Therasse, Susan G, Arbuck, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumor. Bull Cancer, 2000, 87:881-886.

［2］ 周际昌.实用肿瘤内科学.第2版.北京：人民卫生出版社，2006:264-268.

［3］ Dank M, Zaluski J, Barone C, et al. Randomized phase Ⅲ study comparing irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in chemotherapy nave patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction. Ann Oncol, 2008, 19:1450-1457.

［4］ Moehler M, Kanzler S, Geissler M, et al. A randomized multicenter phase Ⅱ study comparing capecitabine with irinotecan or cisplatin in metastatic adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction. Ann Oncol, 2010, 21:71-77.

［5］ Moehler M, Haas U, Siebler J, et al. Weekly treatment with irinotecan, folinic acid and infusional 5-fluorouracil （ILF） in patients with advanced gastric cancer. Anticancer Drugs, 2003, 14:645-650.