统计学在药物临床试验中的应用

[摘要] 概括介绍了统计学在临床试验中的主要应用。介绍了临床试验中主要统计学分析人群和临床试验中显著性检验：优效性检验、非劣性检验、等效性检验以及优效性与非劣性检验之间的转化；统计学在安全性分析的应用；统计学差异与临床意义差异的异同点。

[关键词] 临床试验；统计学；GCP

[中图分类号] R195[文献标识码] B[文章编号] 1673-9701（2011）25-75-02

Statistical Applications in Clinical Trials

LI Lin

Beijing Rongchang Drug Research Institute，Beijing 100078，China

[Abstract] An overview of statistics in clinical trials. Describes the main statistical analysis of clinical trials and clinical trials group significance test：test of superiority，non-inferiority testing， equivalency testing and switching between superiority and non-inferiority. Statistical applications in the safety analysis. Statistically significant and clinically differences in the similarities and differences.

[Keywords] Clinical trials；Statistics；GCP

在药物临床试验研究中，受试者是人。人是具有变异性的生物体，而研究具有变异性的事物或现象的变化规律，需要应用统计学的思维方法和技术手段。统计学是在收集、归类、分析和解释大量数据的过程中完成使命的。

1统计在药物临床试验中的重要作用

在临床试验设计阶段就要考虑统计原则，否则所获得的试验数据结果将非常糟糕。新药的有效性和安全性需要按照药品临床试验管理规范（GCP）的原则实施临床试验来加以确证[1]。GCP对临床试验统计学的要求包括四个方面：统计学设计、统计分析计划、数据管理和处理以及临床和统计学报告。统计人员要与临床试验其他专业人员密切合作，以确保在药物临床试验中能恰当地应用统计原则。

2统计学与试验设计

临床试验按其目的大体可分“验证性（Confirmatory）”试验和“探索性（Exploratory）”试验。验证性试验是控制良好的试验，总是预先定义与试验目的直接有关的关键假设，并且在试验完成后对此进行检验；验证性试验必须提供疗效和安全性的可靠证据。新药临床试验中大部分是验证性试验，验证性试验包括所有的Ⅲ期试验、大多数Ⅳ期试验以及一些晚期的Ⅱ期试验。但一个临床试验常具有验证性和探索性两方面。

对于每一个支持上市申请的临床试验，所有关于设计、实施和统计分析的要点应当于试验开始前在试验方案中写明。试验方案中的统计学设计包括试验设计、样本量的确定和为避免偏差而采用的技术。试验样本量的确定有很多种计算方法，其中验证性试验大多都是建立在假设检验基础上的研究设计，因此对其样本量的计算主要基于检验假设、显著性水平及把握度等。试验中为避免偏差而采用的随机化、对照原则技术。

3临床试验中统计学分析人群[2]

3.1PP人群（per-protocol）

一般定义为所有按方案要求完成相关观察并符合下列条件者构成PP人群：①依从性在80%～200%者；②试验期间未服禁止药物；③符合入选标准不具有任何一项排除指标；④完成全部计划访视且完成CRF规定填写内容。

3.2FAS人群（全分析集）

主要疗效指标的最终评价同时进行FAS人群分析。FAS人群为根据ITT（intention-to-treat analysis，意向性分析）分析原则确定的理想受试者人群。所有经随机化入组，至少服用过一次研究药物的人群，并至少有一次疗效评估的人，都将计入ITT人群。主要疗效指标的缺失，将采用最后一次观察结果转结的方法，即LOCF（Last Observation Carry Forward，简称LOCF）法，使各组在终点时评价疗效的受试者数与试验开始时保持一致。

3.3安全性分析（Safety人群）

指所有经随机化入组，至少服用过一次研究药物的人群，用于安全性评估。所有来自受试者的安全信息记录都会予以评估，包括不良事件和实验室检查结果。

4临床试验中显著性检验

临床试验目的是判断试验组的有效性时，首先要对试验组与对照组的疗效差异进行显著性检验。

4.1优效性假设检验

当对照采用的是安慰剂对照或空白对照时，临床试验的目的主要是确定试验组的疗效是否比对照组好，或者当采用标准对照，研究者想了解试验药物疗效是否优于对照药物，这时两组疗效差异的显著性检验需用优效性检验（传统的假设检验）。通常优效性试验取的都是双侧0.05显著水平。可通过双侧0.05显著水平或双侧95％可信区间两种方法来实现，当然优效性试验要求P＜0.05或两组疗效（治疗-对照）之差的95％可信区间的下限大于0。

a.建立检验假设

以T代表试验组的疗效，以S代表标准对照组的疗效。

H0：μT＝μS，即实验组与对照组疗效相同。

H1：μT≠μS，即实验组与对照组疗效不同。

b.计算统计量。

c.确定P值，做出结论。

4.2非劣效性假设检验

如果临床试验时对照组采用的是肯定有效的传统药物进行治疗（称标准对照或阳性对照），试验的目的是考察新的治疗方法的疗效是否不比“标准”治疗方法差，以便确定是否能用新的治疗方法替代传统的治疗方法，则两组的疗效比较要用非劣效性假设检验（non-inferiority test）。

a.确定非劣效性界值：非劣效性界值，用δ表示。当新药与标准药物疗效的差值在此范围内时，我们认为新药疗效不比标准药物差，否则，认为新药疗效不如标准药物。δ值根据专业知识由临床专家来确定[3]，一般把专业上或公认有临床实际意义的差值作为δ值。

b.建立检验假设：以T代表试验组的疗效，以S代表标准对照组的疗效。

H0：μT-μS≤-δ，即试验组疗效不如标准对照组。

H1：μT-μS＞-δ，即试验组的疗效不比标准对照组差。

c.计算检验统计量。

4.3等效性假设检验

如果对照组采用的是标准对照，试验的目的是考察新的治疗方法的疗效是否与“标准”治疗方法相等，则两组疗效的比较要用等效性假设检验。

a.确定等效性界值：新的治疗方法与标准治疗方法的疗效相比，最低不能低于多少以及最高不能超过多少才可认为是“等效”，称为等效性界值。

b.建立检验假设：T代表试验组的疗效，S代表标准对照组的疗效。

c.计算检验统计量。

4.4非劣效性假设检验与优效假设检验的转化[4]（图1）

从非劣效性试验向优效性试验转换是可行的，前提是：

a.试验要按照非劣效性试验的严格要求正确地设计和执行。

b.提出优效性的实际P值以独立评价证据的力度。

c.最大限度地强调按照ITT原理分析。

图1非劣效性转换为优效性

4.5优效性试验转化为非劣效性试验[4]

如果优效性试验未能检测出治疗组间显著性差异，可以再证实非劣效。国外指导原则建议在所有优效性试验设计中，设计期间就在方案中事先指定非劣效性边界。当研究方案含有一个可接受的、前瞻性确定的非劣效性边界-Δ时，下调目的在方法上不会有很大的问题。见图2。一定要注意有些医学领域内，与阳性对照相比的非劣效性不能作为唯一的或主要的疗效证据，还需要安慰剂对照的试验。

图2优效性转换为非劣效性

我国目前新药研况是自主创新药品较少，而仿制国外已上市药品占多数，对于国内尚未上市的药品，无论是创新药还是仿制药，如选安慰剂为对照则应证实其优效性，如选国内已上市的同一治疗领域的药物作为阳性对照药，则应至少验证其具有非劣效性。

5安全性分析

临床试验中需要常规地进行实验室检查，一是作为基线测量，再是考察有无实验室指标上的疗效和毒性。从安全性评价考虑，常规的实验室数据综合包括①根据一组参考值范围制定实验室指标的等级；②构建从基线等级到最严重等级或治疗结束时等级的变化表；③对均数或均数百分数变化进行统计学检验；④绘制反映实验室指标变化的统计图。对实验室指标在不同中心测量的结果，必须考虑各实验室测量单位或参考值范围不同的情形。

许多临床试验中更多是关心从正常变化为异常的情况。所以经常将实验室指标分为正常、异常无临床意义和异常有临床意义。统计学人员缺少不良事件判断的医学知识，而医生受过医学专业训练 ，对安全性考虑更切合实际。因此统计学人员需要与医疗同事密切协作以便进行临床意义上安全性分析。

6统计学差异与临床差异[5]

统计学差异是指该差别不大可能单纯由偶然因素导致，临床专业差异则指从专业角度判断两者差别有意义。二者概念上的区别在于前者与随机性（概率）有关，后者则主要与药物的具体特性相关。若专业上与统计学上均显著或均不显著，作出的结论就很明确，没有理解上的歧义。然而，临床专业上与统计学上结论不一致的情形也不少见，试验因素的变异度较大及样本含量不足，可能是试验结果不一致的原因。

[参考文献]

[1] 国家食品药品监督管理局. 药品临床试验管理规范[S]. 2003-8-6.

[2] 国家食品药品监督管理局. 化学药物和生物制品临床试验生物统计学技术指导原则[S]. 2005-3.

[3] EMEA Guideline on the choice of the non-inferiority margin London[S]. 27 July 2005CPMP/EWP/2158/99.

[4] EMEA Points to consider on switching between superiority and non-inferiority London[S]. 27 July 2000 CPMP/EWP/482/99.

[5] 刘玉秀，洪立基. 新药临床研究设计与统计分析[M]. 南京：南京大学出版社，1999：14-19.

（收稿日期：2011-07-08）