表现为内皮细胞病的Castleman病临床分析

【摘要】 目的 提高对表现为内皮细胞病的Castleman病的认识。

方法 对3例肾病病理表现为内皮细胞病的Castleman病进行病例分析,并复习国内外有关文献。结果 3例Castleman病患者,临床分型均为多中心型,主要表现为乏力、全身浅表淋巴结肿大、脾大、轻度贫血、血尿、蛋白尿和C反应蛋白增高,临床诊断2例为慢性肾脏病,1例为急性肾衰竭。结论 肾脏病理表现为内皮细胞病的Castleman病临床表现多样,极易漏诊,诊疗工作中如遇肾脏病变伴淋巴结肿大病例,应尽早行淋巴结活检,以期能早期诊断,及时明确治疗方案。

【关键词】 巨大淋巴结增生;内皮细胞病;临床分析

文章编号:1003-1383(2010)03-0279-02 中图分类号:R 557+.4 文献标识码:A

doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2010.03.014

Castleman病又称血管滤泡性淋巴组织增生或巨大淋巴结增生,是一种临床少见的以淋巴结肿大为特征的慢性淋巴组织增生性疾病,临床表现多样,主要表现为乏力、全身浅表淋巴结肿大、脾大、轻度贫血、血尿、蛋白尿和C反应蛋白增高,极易漏诊,为提高对Castleman病的认识,笔者结合相关文献对近年来我院确诊的3例表现为内皮细胞病的Castleman病的临床资料进行分析,现报道如下。

临床资料

1.病例1 患者,丁某某,男,51岁,农民。因“间断发热、浮肿5个月,血肌酐高、血小板低1个月”入院。患者5个月前出现上腹胀痛、发热,当地B超示“胆囊炎”,治疗7天热退,出现颜面浮肿及“蛋白尿”,服40付中药(具体不详)后水肿消退,但上腹痛未缓解而来本院就诊。病后觉双手麻木,尿量600～900 ml/d。既往史:15年吸烟史,20支/天,父亲因“血压高”去世,姐姐患“肾炎”。查体:BP 120/90 mmHg,全身皮肤稍黑,颈后、锁骨上、双腋下、腹股沟均可触及0.5~1 cm淋巴结,可活动,质地中等,无压痛,两肺闻细小湿音,余(-)。主要实验室检查结果:血常规:血红蛋白87 g/L,血小板16×109/L;小便常规:蛋白(+++),红细胞(++),24小时尿蛋白定量1.39 g;血浆白蛋白25 g/L,血沉(ESR)35 mm/h,C反应蛋白(CRP )75 mg/L,血肌酐518 μmol/L,肾小球滤过率(GFR)31.5 ml/(min•1.73m2),乳酸脱氢酶536 μmol/L,肝功能正常,免疫球蛋白IgA、IgG、IgE明显升高,自身免疫、风湿、ANCA、血尿免疫电泳等检查均阴性。B超示:①全身浅表多发淋巴结肿大;②腹水;③脾大。淋巴结病理:表现为淋巴滤泡增生,生发中心形成,毛细血管穿入滤泡。毛细血管壁增厚并玻璃样变,滤泡的套区小淋巴细胞增生常呈同心圆排列,呈葱皮样结构,滤泡间大量毛细血管后微静脉增生,符合透明血管型Castleman病。肾病理:免疫荧光IgM2+颗粒样、团块样系膜区、毛细血管壁沉积,光镜毛细血管腔可见微血栓形成,结合光镜、电镜:考虑为内皮细胞病(透明血管型)。临床诊断:①Castleman病(透明血管型);②血栓性微血管病,③急性肾衰竭。入院后予甲基强的松龙冲击治疗1疗程(0.5 g/d×3 d),并予强的松60 mg/d+长春新碱1 mg/周,化疗1周后淋巴结明显缩小,色素沉着减轻,血小板76×109/L,血肌酐118 μmol/L,CRP 2.21 mg/L, IgA 2.04 g/L,IgG 11.8 g/L,C3 0.63 g/L。

2.病例2 患者,张某某,女,36岁,农民。因“间断头晕、头痛3年,颜面、下肢肿2年”入院。患者3年前间断出现头晕、头痛,血压未测,2年前久坐后出现双下肢水肿,尿色深黄,伴腹胀、乏力,均未行诊治,1年前右眼视力下降,接触冷水后觉双手麻木,当地医院检查为“尿蛋白(++),肾功正常,血压高并有眼底出血”(具体不详),按“慢肾”治疗(卡托普利+中药),查“肌酐高”加用硝苯地平、雷米普利治疗后血压140/90 mmHg,为明确诊断而就诊。病后无明显少尿、多尿。查体:BP 130/80 mmHg,双颈部褐色片状斑,颈、锁骨上、双腋下、腹股沟均可触及1～2 cm淋巴结,可活动,质地中等,无压痛,余(-)。实验室检查结果:血常规:血红蛋白96 g/L,血小板116×109/L;小便常规:蛋白(++),红细胞(+),24小时尿蛋白定量1.2 g;血浆白蛋白29 g/L,血沉(ESR)25 mm/h,C反应蛋白(CRP )15 mg/L,血肌酐98 μmol/L,肾小球滤过率(GFR)80.5 ml/(min•1.73m2),肝功能正常,自身免疫、风湿、ANCA、血尿免疫电泳等检查均阴性。B超示:①全身浅表多发淋巴结肿大;②腹水;③脾大。淋巴结病理:淋巴结结构存在,淋巴滤泡明显增生,滤泡间大量浆细胞及少量组织细胞增生并见核分裂相。滤泡内的毛细血管穿入,滤泡间可见PAS染色阳性的无定型的嗜酸性物质沉积;部分区域淋巴细胞显著增生且弥漫成片,符合Castleman病(透明血管和浆细胞混合型)。肾病理:免疫荧光阴性,结合光镜、电镜,考虑为内皮细胞病。临床诊断:①Castleman病(透明血管和浆细胞混合型);②慢性肾脏病2期。诊断明确后予强的松60 mg/d治疗,后患者失访。

3.病例3 患者,刘某某,男,56岁,退休工人。因“双下肢、眼睑浮肿6个月,加重1个月”入院。患者6个月前出现双下肢、眼睑水肿, 3个月前发现血压高(160/100 mmHg),

未诊治,1个月前浮肿加重,外院查“尿蛋白(++),潜血(+++),双肾体积大”,病后尿量无改变。既往史:从事高电离辐射工作15年,平时常服用强力VC片、感冒胶囊,父、兄有糖尿病,母、弟有高血压(父、母均病故)。查体:BP 120/80 mmHg,双颈、腋下、腹股沟可触及1~1.5 cm淋巴结,可活动,质地中等,无压痛,余(-)。主要实验室检查结果:血常规:血红蛋白107 g/L,血小板206×109/L;小便常规:蛋白(+),红细胞(+),24小时尿蛋白定量0.89 g;血浆白蛋白30 g/L,血沉(ESR)45 mm/h,C反应蛋白(CRP)15 mg/L,血肌酐99 μmol/L,肾小球滤过率(GFR)86 ml/(min•1.73m2),肝功能正常,自身免疫、风湿、ANCA、血尿免疫电泳等检查均阴性。B超示:①全身浅表多发淋巴结肿大;②腹水;③脾大。淋巴结病理:淋巴滤泡增生,生发中心形成,毛细血管穿入滤泡。毛细血管壁增厚并玻璃样变,滤泡的套区小淋巴细胞增生常呈同心圆排列,呈葱皮样结构,滤泡间大量毛细血管后微静脉增生,符合透明血管型Castleman病。肾病理:免疫荧光IgM2+颗粒样、团块样系膜区、毛细血管壁沉积,结合光镜、电镜,考虑为内皮细胞病(透明血管型)。临床诊断:①Castleman病(透明血管型);②慢性肾脏病2期。入院后予COP方案化疗一疗程(第1～4天强的松100 mg,第一天长春花碱酰胺4 mg及环磷酰胺1 g),并予强的松60 mg/d,10天后患者淋巴结明显缩小、软,追踪1年患者肾功能稳定,小便常规:蛋白(++),血肌酐129 μmol/L,肾小球滤过率(GFR)80 ml/(min•1.73m2)。

讨论

Castleman Disease(简称CD)1956年由Castleman等[1]首先报道,又称血管滤泡性淋巴组织增生或巨大淋巴结增生,是一种临床少见的以淋巴结肿大为特征的慢性淋巴组织增生性疾病。Castleman病以女性多见,男女之比约为1∶4,本组中男性2例,女性1例,考虑与病例数较少有关。CD病因及发病机制尚不清楚,目前认为与人类疱疹病毒8型(humanherpesvirus8,HHV8)感染、抗原递呈细胞功能异常、细胞因子调节异常有关(血管内皮生长因子VEGF,IL-6 )[2]。

CD的临床特点为无痛性的巨大淋巴结肿大,按肿大淋巴结的分布分为局灶型(local Castleman disease,LCD)和多中心型(multicentric Castleman,s disease,MCD)。病理学上分为透明血管型(hyaline-vascular type,HV)、浆细胞型(plasma cell type,PC)和兼有二者特征的混合型。临床上分为局灶性及多中心性,局灶性常见,多见于青年人,90%为HV型,临床呈单个淋巴结无痛性缓慢肿大,以纵隔淋巴结最多见,多不伴全身症状,10%为PC型,腹腔淋巴结受累多见,常伴全身症状;多中心性较少见,发病年龄较晚,病理检查多为PC型,有多系统累及的表现:多发浅表淋巴结肿大、发热、乏力、贫血、肝脾肿大、血沉增快、高免疫球蛋白血症等。Frizzera 1988年提出CD诊断标准[3]:①LCD的诊断标准:单一部位淋巴结肿大;特征性增生性组织病理学改变并除外可能的原发病;除PC型外多无全身症状及贫血、血沉加快、C球蛋白增高等异常;肿物切除后长期存活。②MCD的诊断标准:具有特征性增生性组织病理改变;显著淋巴结肿大并累及多处外周淋巴结;多系统受累表现;排除已知可能的病因。LCD的治疗以手术切除瘤体为首选,对于MCD和个别PC型LCD,可考虑放射治疗,对放疗不敏感的少数病例,可单用糖皮质激素干扰素-α、更昔洛韦和沙利度胺(反应停)、全反式维甲酸(ATRA)或用CHOP、CVAD等治疗方案化疗,近年来[4]有用自体外周血干细胞移植、抗CD20单抗-Rituximab、人源化抗IL-6R单抗(Tocilizum-ab)治疗CD患者,获得不同程度临床缓解的报道,但是长期疗效仍需要大规模临床实践和进一步观察证实。

本组3例患者全身症状明显,临床表现为多中心型,但淋巴结病检2例为透明血管型,1例为混合型,与上述观点有所不同,是否因病例数少有关,需进一步观察。本组资料中病例1及病例3肾脏及淋巴结病检均一致,但例1临床有典型血栓性微血管病表现(血小板减少、乳酸脱氢酶升高、肾损害、肾病理光镜毛细血管腔可见微血栓形成),血栓性微血管病 (thrombotic microangiopathy,TMA)急性临床综合征,以微血管性溶血性贫血、血小板减少、微循环中血小板血栓造成的器官受累为主要表现,病理特点为小血管内皮细胞病变,表现为内皮细胞肿胀、管腔狭窄,部分小血管内可见血栓形成。国内外报道其发生率2.7%~12.0%,与感染、补体H因子异常、裂解金属蛋白酶(a disintegrin and metallioprotease with thrombospondin type 1 repeats 13,ADAMTS13)等有关。病例1 Castleman病并发TMA机制不甚明了,笔者认为可能与下列因素有关:①有明显高滴度的IgA、IgG、IgE,体内亦可能有抗ADAMTS13抗体,进而抑制ADAMTS13酶的活性;②有明显高滴度的IgE,因患者系农民,除因本病有浆细胞的异常增殖所致外,不排除与其饮食居住条件有关。

Castleman病肾脏的病理改变复杂多样,除内皮细胞病外,还有微小病变、系膜增生性肾炎、膜性肾病、膜增生性肾炎、新月体性肾炎、间质性肾炎等类型,临床表现复杂多样,诊断有一定困难,工作中如遇到有淋巴结肿大、肾脏病变伴多系统损害病例时,应考虑到本病,尽早行淋巴结活检,以期尽早明确诊断,争取最佳治疗时机。本文病例1、病例3患者肾脏及淋巴结病理均相同,但临床表现明显不同,提示该病的发病机制仍不清楚,患者就诊前均曾服用多种药物(西药、中药),需进一步追踪了解是否有药物引起血管内皮损伤,并须进行大量的研究工作(包括过敏原、补体H因子、ADAMTS13、抗ADAMTS13抗体等)。

参考文献

[1]韩 潇,周道斌.Castleman病的发病机制和治疗进展[J].中国医学科学院学报,2009,3(5):639-641.

[2]张 仪,李甘地,刘卫平.Castleman病的病因和发病机制研究进展[J].中华病理学杂志,2005,34(12):812-815.

[3]徐建芳,周彩存,易祥华,等.胸部血管滤泡性淋巴组织增生21例分析[J].中国癌症杂志, 2008,18(12):992-995.

[4]覃健松.Castleman病的临床研究进展[J].中外医疗,2009,32(10):161-162.

(收稿日期:2010-04-28 修回日期:2010-06-09)