绝经后骨质疏松症中性激素补充疗法的应用进展
时间：2022-08-08 01:21:36
雌激素的缺乏是绝经后妇女发生骨质疏松症的重要原因，雌激素通过多种途径参与骨代谢已得到公认；绝经后雌激素的减少加速了骨的丢失。性激素补充治疗(hrt)近年来在预防、治疗绝经后骨质疏松症中发挥重要作用，取得重要进展。现就与绝经相关的骨质疏松及hrt有关知识作一综述。
1 雌激素对骨的作用
riggs等的研究发现，对绝经后骨质疏松患者用雌激素治疗后，骨吸收可回到正常妇女水平[1]。许多研究证实：雌激素通过多种途径参与骨代谢；在对使用hrt的绝经后妇女进行观察中发现雌激素可以抑制骨转换、减少破骨细胞数量和抑制其破骨活性，其作用途径如下：
（1）对钙调节激素的影响 促进降钙素(calcitonin,ct)分泌，抑制骨吸收；增强肝25羟化酶、肾1а羟花酶活性，提高1，25双羟维生素水平，促进肠钙吸收；降低甲状旁腺激素(pth)对血钙水应的起点，抑制pth分泌，减少骨吸收[2]。
（2）对骨吸收因子的影响 高浓度前列腺素e2（pge2）刺激骨吸收；白介素－1（il-1）参与破骨细胞的形成及活化，促进产生pge2;白介素－6(il-6)募集破骨细胞，刺激骨吸收；肿瘤坏死因子（tnf）刺激骨吸收；雌激素可以降低pge2,拟制il-1、6,抑制释放tnf等[3]。
（3）直接作用 1988年后相继发现人类成骨和破骨细胞有雌激素受体,证明骨是雌激素靶组织，雌激素可直接作用于骨。
2 绝经相关的骨加速丢失
妇女一般在30－35岁时骨密度达高峰，40岁以后骨质开始以平均每年5%的速度发生溶解，皮质骨每年净脱矿物质0.13％—0.5%。黄琪仁，周琦等[4]认为女性在绝经后有两个骨量快速丢失期，一个在绝经后头10年，其每年的丢失率为2%以上，可能为绝经后雌激素急剧减少所致；另一个在绝经26－30年，丢失速率为1.1-1.4%，可能原因除女性雌激素持续减少外，加之年龄化的双重影响，导致骨量快速丢失。朱国英，王洪复等[5] 研究表明，绝经后妇女骨量减少，骨质疏松症（op）的发生率均随年龄的增加而明显增高。在50－55岁年龄段，骨量减少的发生率已高达64.8％（含op发生率），op的发生率达28.5%。而到55－59岁年龄段，骨量减少和op的发生率明显上升，分别为83.0%和53.1%。60岁以后，骨量减少和骨质疏松症的发生率仍逐步上升，但上升速度明显趋缓。
3 性激素补充治疗
3.1 实施hrt的原则
3.1.1 生理性补充：施以hrt,目的是尽可能地使绝经后妇女体内器官功能能生理地正常运行，即保持功能健康，多主张用天然雌激素。
3.1.2 以补充雌激素为中心: 性激素主要有三类；雌激素、孕激素和雄激素。在绝经过渡期，基本上是个体化治疗，无固定的模式。在绝经后，hrt是以补充雌激素为中心，以解决与雌激素不足有关的健康问题为目的一种治疗方法。原则上有子宫的妇女在用雌激素时应加用孕激素。对某些绝经后妇女，根据健康的需要可加用雄激素[6]。
3.2 适应证 从防治绝经后骨质疏松症考虑，hrt的适应证为有骨质疏松症或有骨质疏松的危险因素，如：骨质疏松家族史；初潮晚、绝经早、人工绝经、雌激素不足性闭经；低骨峰值；骨快速丢失；摄入低钙、低维生素d、高蛋白、高磷、高咖啡因、高钠；维生素k、b6、b12等缺乏；低体重；长期失重；长期用药：如糖皮质激素、甲状腺素、抗癫痫类、含铝抗酸药、锂、肝素等；长期缺乏运动；滥用烟、酒；缺少阳光的居住环境等[7]。
3.3 禁忌症 ①肿瘤。雌激素依赖性肿瘤，如：有或怀疑有乳腺癌、子宫内膜癌；雌激素可能促生长的肿瘤，如：肝、肾肿瘤、黑色素瘤等；孕激素可能促生长的肿瘤，如：脑膜瘤。②严重的肝、肾功能障碍。 ③血卟啉症。④红斑狼疮。 ⑤近6个月内患有明确的血栓栓塞病。
3.4 hrt的临床应用
3.4.1 药物种类
(1) e类：①天然e：e1、e2、e3及其衍生物；②酯化e制剂;③结合e。
(2) 孕激素（p）类：①17羟酮衍生物；②19去甲睾酮衍生物。
(3) 其它：①选择性e受体调节剂（serm）；②仿性腺激素。
3.4.2 目前国内市场上常使用的e制剂有：维尼安、诺坤复、盖福润、倍美力、利维爱、雷洛昔芬、依普黄酮等[8-110]。
3.4.3 p的应用
（1）p在hrt中的作用 ①防治子宫内膜癌；②降低乳腺癌的危险；③治疗子宫内膜增生；④防止骨质疏松。
（2）p的作用机理 主要是降低子宫内膜e2受体水平，抑制内膜细胞的有丝分裂，提高雌二醇脱氢酶及异柠檬酸脱氢酶的活性。
（3）加用p的方式 连续或周期应用。研究表明[11]e、p连续用药抑制内膜增值效果好，p用量少，副反应轻，明显优于周期用药；周期加用p需至少10天方能抑制内膜增殖。
（4）hrt中使用p应注意的问题 ①p导致异常的行为性改变，如神经过敏、易怒、自我感觉不良；②拮抗血浆e对脂类的有利影响，对抗e受体介导的的直接或间接对动脉壁的作用。
3．4．4给药途径 口服、皮下埋植、阴道置药、经皮肤给药、其他如肌注、喷鼻等。
3．4．5 常用方案 （1）单纯口服短效e制剂，计量较大。因副作用较大，现已淘汰；（2）序贯疗法：e和p交替使用，使子宫内膜得到保护，但几乎每月都有阴道出血，给患者带来不便，绝经妇女不易接受；（3）持续疗法：同时或隔日交替应用e和p，96%的患者子宫内膜萎缩，阴道出血率小于40%。不保留子宫者可不必加p。
3．4．6 用药原则 （1）应用能缓解症状的最底剂量，并要求个体化治疗；（2）自然绝经妇女，在周期后半期，尽可能加用p10-12d；（3）周期治疗，即治疗3周，停药1周；（4）伴有轻度症状的危险病例，最好用e3或经皮吸收的e；（5）定期观察用药后效应，每半年重新确定治疗方案及剂量。
3．4．7 副作用（1）短期的hrt的副作用：通常无明显副作用，部分妇女可能有血压改变，体重增长、胃肠道反应、皮疹、偏头痛、头晕、全身肿胀、胀痛，阴道分泌物增多及出血等。（2）长期hrt的副作用主要有：子宫内膜癌、乳腺癌、血栓性疾病、糖尿病、其他如e可降低胆汁中鹅脱氧胆酸而增加胆石症形成的机会等。
3．4．8 hrt的监测和随诊 （1）监测有效性 详细询问药物耐受性、有效性、阴道出血等状况。应探求缓解症状的最底有效剂量，过量会引起水肿、胀痛和阴道出血多等，应调整剂量。（2）随诊 每年应至少随诊1次，包括盆腔检查、测血压、检查、血脂和骨密度（bmd）测定等，如发现禁忌证应停药。宫颈刮片不受hrt的影响，但要复查。
3．4．9 民族特殊性：种族遗传、饮食等生活方式可能影响绝经后退化性疾病的发生。临床研究的资料显示我国妇女在hrt中可能需要较小的剂量[12]。在临床用药实践中我们要注意中华民族妇女的特殊性。
4 展望
hrt是已被世界所公认的防治绝经后骨质疏松的病因性疗法和首选疗法，已被广大患者所接受。但笔者认为不能忽视在临床使用hrt后所表现出来的副作用，相信随着新hrt制剂的不断研发及对天然雌激素的进一步研究，可以将副作用减到最低。
为科学应用hrt，笔者认为应从以下几个方面着手：1）hrt应在绝经早期、短期（3－5年以内）应用，且应在医生指导下定期检测体内性激素水平，采用个体化剂量方案；2）医生需要耐心向患者解释，做好宣传工作；3）须努力提高hrt规范化使用水平，做好hrt的监测和管理工作，提高hrt的安全性；4）继续开展hrt的基础及应用研究，提供客观数据，以更好地指导临床实践。
参 考 文 献
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