GLP―1类似物对血糖、糖尿病心肌作用的研究进展

【摘 要】糖尿病是一类因胰岛素分泌或作用异常，造成糖、蛋白质等代谢紊乱，并伴随血管、肾脏、心脏等多部位并发症的代谢综合征，严重危害人类健康。glp-1类似物作为新型糖尿病治疗药物，能有效调节胰岛素分泌，具有改善胰岛β细胞、降低心血管并发症、保护心肌等效果，本文对其作用机理、上市情况、临床应用等进行综述。

【关键词】GLP-1类似物；糖尿病；心肌保护；作用机理

糖尿病是胰岛素分泌不足或作用异常而造成的糖、蛋白质等代谢紊乱综合征，是严重威胁人类健康的慢性疾病。在糖尿病长期高血糖环境下，患者的血管、肾脏、心脏等部位容易产生严重损伤[1]。全球糖尿病患者在2011年已达3.7亿人，而我国是糖尿病患者最多的国家，其中，2型糖尿病患者高达90%以上。糖尿病患者在治疗过程中，心血管部位及糖尿病心肌病并发症是困扰他们治疗的关键所在，中华医学会糖尿病学分会在有关2型糖尿病的报告中指出三甲医院糖尿病患者中，并发症发病率为：高血压34.2%，脑血管病12.6%，心血管病17.1%[2]。研究表明，心血管并发症是糖尿病患者的主要致死、致残原因，其风险高于正常人4倍[1，3]。

随着医药事业的不断发展和对糖尿病机理的研究加深，糖尿病治疗药物也从传统的口服降糖药（二甲双胍、磺酰脲类药物）、胰岛素，发展到二肽基肽酶抑制剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物等。研究表明，GLP-1类似物有降糖、减轻体质量，抑制胰岛α细胞，保护、改善胰岛β细胞功能，增加心血管获益等作用[4-7]。

1 GLP-1的发现和作用机制

1983年，研究人员在分析胰高血糖素原r发现了促胰岛素分泌的多肽GLP-1。研究发现，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是由肠道L细胞分泌的肽类激素，依据血糖浓度的高低，来调节体内胰岛素分泌，保持血糖稳态，降低了患者出现严重低血糖等副作用[6]。

1.1 已上市GLP-1类似物概况

GLP-1是30个氨基酸残基组成的多肽激素，在体内极易被二肽基肽酶Ⅳ降解，半衰期仅为几分钟，很难作为持续降血糖药物直接使用。对GLP-1进行氨基酸序列、侧链等结构改造形成GLP-1类似物，能改变代谢动力学特征，增强药物治疗效果。目前已上市的GLP-1类似物（表1）有：艾塞那肽（exenatide）、利拉鲁肽（liraglutide）、利司那肽（lixisenatide）、阿必鲁肽（albiglutide）、度拉糖肽（dulaglutide）。

1.2 GLP-1作用机制

研究表明，GLP-1通过结合G蛋白偶联受体，在多种细胞第二信使的参与下，激活和增加蛋白激酶A（PKA）、磷脂酰肌醇3激酶（PI3-K）/蛋白激酶B（PKB），提升胞内环腺苷酸（cAMP）浓度，抑制细胞钾离子通道，引起胞外钙离子内流，促进胰岛素分泌[8-10]。王雪云[11]等通过研究GLP-1对大鼠胰岛RINm5f细胞增殖、凋亡实验，证实GLP-1对胰岛β细胞有明显增殖作用，同时抑制胰岛β细胞的凋亡。在心血管方面，Antonio Ceriello[12]等认为，GLP-1通过结合受体能起到减少胞内前列腺素F2α释放，增强内皮细胞抗氧化活性，发挥显著降低血糖的作用。Gloria Torres[13]等利用GLP-1刺激胚胎大鼠A7r5细胞系培养等实验，从线粒体动力学角度证实，GLP-1在大鼠A7r5血管平滑肌细胞系，通过蛋白激酶A /线粒体裂变蛋白Drp1去分化信号通路，激活PKA，起到Drp1抑制剂作用，诱导Ser-637磷酸化，减少Drp1基因表达，增强线粒体融合和活动，抑制血小板源性生长因子BB，减少血管平滑肌细胞（VSMC）扩散和增殖，发挥抑制血管重构，保护主动脉内皮和抑制动脉粥样硬化病变，起到心肌保护作用。

2 GLP-1类似物临床应用情况

GLP-1类似物在治疗糖尿病中，有降低体重、降糖、改善胰岛细胞、保护心肌等作用。

2.1 艾塞那肽（exenatide）

艾塞那肽由 39 个氨基酸残基组成，与GLP-1相比，缺失了DPP-4降解位点丙氨酸和脯氨酸，半衰期大于6小时[14]。顾文元[15]等的研究表明，艾塞那肽皮下注射1.0nmol/（kg.d）糖尿病大鼠，与糖尿病模型组相比，能有效降低空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1C），大鼠心肌Bcl-2 mRNA和蛋白表达升高，Bax mRNA和蛋白表达降低，提示艾塞那肽能抑制心肌细胞凋亡作用。Younce[16]等在大鼠心肌缺血再灌注损伤研究中发现，艾塞那肽适用于治疗炎症因素损伤的心肌病。常广磊[17]等所做缺氧复氧条件下心肌H9c2细胞研究证实，艾塞那肽能减轻H9c2细胞线粒体钙超载，升高ATP，增加心肌能量。

2.2 利拉鲁肽（liraglutide）

利拉鲁肽与人天然GLP-1序列同源性达97%，在第26位赖氨酸处加上一个 16 碳的侧链，在第34位用精氨酸替代赖氨酸，提升了抗降解能力，并能与白蛋白稳定结合，使得每天注射一次即可达到药效[14]。一项针对66例肥胖2型糖尿病患者的临床治疗分析指出，在治疗16周后，患者血糖、血脂得到明显改善，患者平均体重降低2.9kg，空腹C肽水平均明显高于治疗前[18]。LEADER研究表明，利拉鲁肽能有效预防和治疗糖尿病血管并发症，缓解心肌损伤[19]。李俊[20]等在离体大鼠胸主动脉环血管研究中指出，利拉鲁肽对离体大鼠胸主动脉环血管具有确切的舒张效应，也进一步说明了利拉鲁肽对血管的作用。

2.3 国内未上市的3种GLP-1类似物

利司那肽为剔除脯氨酸残基、在35位C链终端增加6 个赖氨酸残基的毒晰外泌肽exendin-4的衍生物[14]。研究表明[21]，利司那肽对GLP-1受体亲和力强于内源性GLP-1，能明显降低糖尿病患者HbA1C水平，有效减少患者体质量。Shu[22]等在2型糖尿病治疗meta分析中指出，利司那肽优于安慰剂，降低HbA1C水平，且药物耐受性较好。

阿必鲁肽和度拉糖肽是两种可以一周给药一次的长效降糖药物，是在GLP-1基础上融合重组白蛋白的GLP-1类似物[14]。研究显示[23-24]，该两种药物，均能降低HbA1C、空腹血糖水平，不良反应少，安全性好。

3 结语

GLP-1因能安全有效降低糖尿病血糖、改善胰岛β细胞、降低心血管并发症、保护心肌等效果，受到科研工作者的青睐，进行广泛基础研究，但因其半衰期短，直接运用于临床治疗受到限制。而改良其药代动力学特征的GLP-1类似物作为糖尿病新型药物，因安全、稳定、有效，在临床运用中日益得到关注。目前，更多相关类似药物正处于研发阶段，这将为广大糖尿病患者带来福音。

【参考文献】

[1]IDF Diabetes Atlas Group. Update of mortality attributable to diabetes for the IDF Diabetes Atlas：Estimates for the year 2013[J].Diabetes Research and Clinical Practice，2015，3（109）：461-465.

[2]中国2型糖尿病防治指南（2013年版）[J].中国糖尿病杂志，2014，22（8）：4-5.

[3]李银，黎敬锋，李世光，等.不同剂量阿托伐他汀对2型糖尿病患者心血管并发症的影响[J].中国临床药理学与治疗学，2012，17（9）：1035-1036.

[4]宋智慧，王璐，纪立伟，等.GLP-1类似物在2型糖尿病中的临床应用进展[J].中国新药杂志，2013，22（6）：542-545.

[5]杨桂芳，胡克振.胰高血搪素样肽-1的生理功能及相关药物评价[J].药物流行病学杂志，2008，1（4）：224-226.

[6]吴桂堂，秦伟，等.胰高血糖素样肽1研究进展[J].医学综述，2011，17（21）：3236-3238.

[7]Craig CM，Liu LF，Deacon CF，et al.Critical role for GLP-1 in symptomatic post-bariatric hypoglycaemia[J].Diabetologia，2016，doi：10.1007/s00125-016-4179-x.

[8]Gromada J，Bokvist K，et al.Glucagon-like peptide 1（7-36） amide stimulates exocytosis in human pancreatic beta-cells by both proximal and distal regulatory steps in stimulus-secretion coupling[J].Diabetes，1998，47：57-65.

[9]Li LX，MacDonald PE，et al.Role of phosphatidylinositol 3-kinasegamma in the beta-cell：interactions with glucagon-like peptide-1[J].Endocrinology，2006，147（7）： 3318-3325.

[10]Schwede F，Chepurny OG，et al.Rp-cAMPS prodrugs reveal the cAMP dependence of first-phase glucose-stimulated insulin secretion[J].Mol Endocrinol， 2015，29（7）：988-1005.

[11]王雪云，于佳一，等.胰高血糖素样肽-1模拟肽对大鼠胰岛RINm5F细胞增殖、凋亡及胰岛素分泌的影响[J].中国生物制品学杂志，2010，23（9）：978-981.

[12]Antonio Ceriello，Valeria De Nigris，Gemma Pujadas，et al.The simultaneous control of hyperglycemia and GLP-1 infusion normalize endothelial function in type 1 diabetes[J].Diabetes Research and Clinical Practice，2016，114：64-68.

[13]Torres G，Morales PE，García-Miguel M，et al.Glucagon-like peptide-1 inhibits vascular smooth muscle cell dedifferentiation through mitochondrial dynamics regulation[J].Biochemical Pharmacology，2016，104：52-61.

[14]Nauck M.Incretin therapies：highlighting common features and differences in the modes of action of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors[J].Diabetes Obes Metab，2016，18（3）：203-216.

[15]顾文元，李文静，赵伟，等.艾塞那肽对糖尿病大鼠心肌组织Bcl-2、Bax表达的影响 [J].山东医药，2014，54（8）：17-20.

[16]Craig W.Younce，Jianli Niu，Jennifer Ayala，et al.Exendin-4 improves cardiac function in mice overexpressing monocyte chemoattractant protein-1 in cardiomyocytes[J].J Mol Cell Cardiol. 2014，11：172-176.

[17]常广磊，刘剑，等.艾塞那肽改善缺氧复氧条件下心肌H9c2细胞线粒体功能的机制研究[J].中国药房，2016，27（10）：1350-1352.

[18]王淑珍.利拉鲁肽联合二甲双胍治疗肥胖2型糖尿病患者临床分析[J].医学理论与实践，2016，29（9）：1127-1129.

[19]Sanjay Kalra.Follow the LEADER―liraglutide effect and action in diabetes： evaluation of cardiovascular outcome results trial[J].Diabetes Ther，2016，7：601-609.

[20]李俊，马玉健，夏艳.利拉鲁肽对离体大鼠胸主动脉环的血管舒张效应及其机制研究[J].中西医结合心血管杂志，2016，4（15）：177-180.

[21]2型糖尿病治疗药Lixisenatide[J].药学进展，2012，36（3）：132-133.

[22]Hua Shu，Li-na Gu，Li-chuang Men，et al.MenLixisenatide improves glycemic control in Asian type 2 diabetic patients inadequately controlled with oral antidiabetic drugs：an individual patient data meta-analysis[J].Diabetes Therapy，2016，7：777-792.

[23]x星星，范玲，范小冬，等.阿必鲁肽治疗2型糖尿病的系统评价[J].中国新药与临床杂志，2016，35（8）：571-575.

[24]徐斯盛，华小懿，肖兰，等.新型长效胰高血糖素样肽-1受体激动药-杜拉鲁肽[J].中国药房，2015，26（32）：4593-4595.