生长激素/IGF-1对认知功能的影响(综述)

【关键词】 IGF－1；认知；老年；儿童；生长激素缺乏症；综述

中图分类号：B842.1、Q57.11 文献标识码：A 文章编号：1000-6729(2007)08-00568-03

1 生长激素与IGF－1简介

生长激素（Growth hormone, GH）主要由脑垂体分泌，可以促进脂肪酸代谢和氨基酸的吸收，以及DNA、RNA和蛋白质的合成。胰岛素样生长因子-1（Insulin－like growth factor－1，IGF－1），是一类介导合成代谢且具有GH样效应的细胞因子。血液中的IGF－1主要由肝脏合成，年龄、性别、营养状况、激素等多种因素都能影响血清IGF－1浓度。在众多激素中，GH对IGF－1的调节最重要。GH通过肝脏GH受体促进肝脏IGF－1的合成释放，而IGF－1反馈抑制垂体释放GH。在正常脑组织中存在GH和IGF－1以及它们的受体。IGF－1通过与IGF－1R结合发挥作用。通过冠脉灌注的方法，Reinhardt等［1］在大鼠实验中发现，血液中来自肝脏的IGF－1可以穿过血脑屏障与脑内各处的IGF－1R结合。IGF－1R主要分布在大脑皮质的表层和深层，嗅球，丘脑核和海马等处。在神经元的突触结构上存在IGF－1R，提示IGF－1可能参与了神经信号转导。此外，脑组织内自身可以分泌少量的GH和IGF－1，它们都是在所在的局部发挥作用。脑内的GH和IGF－1及它们的受体的表达受GH/IGF－1轴以外因素的调节，如糖皮质激素等。一些研究者推测某些IGFBPs（IGF－Binding Proteins,IGF结合蛋白）在个体发育的各个阶段的不同表达水平可能影响脑组织中IGF－1的合成。因此，除了GH/IGF－1对生长发育的影响之外，GH/IGF－1对中枢神经系统功能的影响也颇受关注。

2 血清IGF－1水平低对认知功能的影响

2.1 GH/IGF－1在大脑老龄化过程中的变化和对老年人认知功能的影响 在老龄化过程中，GH分泌的峰值减小、血浆IGF－1的浓度降低是标志年老的最强有力最具特征性的内分泌变化。近年的研究表明，GH对中枢神经系统的某些功能有益，这些功能包括学习和记忆、心智机敏度（mental alertness）、动机和工作记忆容量。随年龄发生的认知功能下降与血液中GH水平的进行性下降有关，通过使用GH治疗可以减缓这种由于年龄而发生的认知功能下降。随着年龄的增长和由于神经系统变性疾病（如Alzheimer's病）而发生的认知缺陷可能也与IGF－1缺乏有关。在老龄化过程中GH/IGF－1除了本身浓度降低之外，有研究发现，随年龄的增长，脑组织内GH和IGF－1的受体密度都有变化。一些研究结果显示在整个脑组织中GH受体的密度都随年龄增长而下降。另外一些研究还报道了在海马和皮质中IGF－1R的密度随年龄增长而降低。但Chung等发现在老龄鼠大脑皮质的II－III 层和V－VI层中的锥体细胞内，以及海马CA3区中，IGF－1R的密度都增加。

尽管GH和IGF－1的缺乏对处于老龄化过程中大脑的影响及其机制尚未完全了解，而且有些研究结果相互矛盾，但仍提示GH/IGF－1与大脑的老龄化有关。许多研究阐述了血清IGF－1水平与人类的认知功能可能相关。IGF－1/IGFBP－3摩尔比率被认为可以反映有生物活性的IGF－1的数量。一项为期两年的前瞻性研究，共有186名55~80岁的被试参加，结果发现，血清的高IGF－1浓度和高IGF－1/IGFBP－3比率与认知功能下降的减缓显著相关 ［2］。Rollero等在22名65~86岁的被试中的研究发现血清IGF－1水平与简易智能状态检查(MMSE)得分直接相关［3］。Morley等研究了22名20~84岁的被试，结果显示IGF－1/GH比率与视觉学习、听觉学习的能力都有显著相关［4］。Aleman等研究了一组65~76岁的老年被试，发现其知觉运动测验成绩（perceptual－motor performance）、信息加工速度两项指标都与IGF－1水平显著相关［5］。在上述同一组被试中，Aleman等还发现血清IGF－1水平与流体智力也显著相关，流体智力的测量对于老龄化引起的认知功能改变很敏感［6］。但也有一些研究与上述研究的结果相反，发现血清IGF－1水平与流体智力无关。例如，在一项前瞻性的研究中［7］，老年被试的IGF－1水平当低于9.4nmol/l时与认知水平低和认知功能显著下降有关；血清低IGF－1水平特异性的与信息加工速度有关，而与记忆、流体智力和MMSE分数不相关。该研究还发现老年被试中，只有IGF－1水平最低的五分之一被试的IGF－1水平与低信息加工速度相关，而IGF－1水平相对较高的另外五分之四被试没有这种效应，这种明显的阈值效应说明IGF－1的水平只有低于一定阈值的时候才会对信息加工速度产生负面影响。前瞻性的研究资料显示更可能是低IGF－1水平起到使认知功能减退的作用，而不是认知损害导致了低IGF－1水平。近期有研究表明，总IGF－1和IGF－1/IGFBP－3的比例比游离IGF－1更能够预测老年人中的认知功能减退，表明总IGF－1与认知功能的相关比游离IGF－1要高。Papadakis等对104名健康老年人的研究也未能证实血清IGF－1水平与经年龄校正的认知功能之间的相关，另外一些研究则未能证实血清IGF－1水平与注意、流体智力或者记忆之间的相关。

GH替代疗法和IGF－1替代疗法比上述研究用更现实的方法反映了GH和IGF－1对认知功能的作用。一项研究报道了对60岁以上女性被试进行一年的IGF－1治疗后，血浆IGF－1水平上升至与较年轻的被试相同的水平，而对名字-面孔记忆和单词表回忆任务的成绩没有改善。然而，另外的研究发现接受了6个月GH治疗的老年男性（平均年龄75岁）在Trails B测验中的表现较对照组（使用安慰剂）有显著的改善。关于激素替代疗法的效果需要进一步验证。

2.2 生长激素缺乏症时GH/IGF－1对认知功能的影响 除了在老年化过程中的IGF－1水平会降低之外，在一些病理情况下也会出现IGF－1水平降低。行为学研究发现，正常小鼠随年龄发生记忆的减退，但老年的Ames侏儒小鼠与年轻的正常或侏儒小鼠相比记忆保持能力并未减退 ［8］。目前对于GH缺乏状态下IGF－1的作用有实验动物研究。国外已培育出了Snell(dw )，Ames(df)和Little(1it)三个品系侏儒小鼠。目前已确认，三种非等位隐性突变基因(1ittle，Snell和Ames)能引起小鼠垂体前叶GH(GH)部分或全部分泌缺乏，导致小鼠生长发育迟缓形成侏儒。其中Ames侏儒小鼠，除GH严重缺乏外，其他垂体前叶激素(PRL、TSH、FSH和LH)也均缺乏，与人类全垂体功能低下侏儒非常相似［9］。Ames侏儒小鼠（Prop 1df）是首个被发现的寿命延长且机体老化延迟的哺乳类突变体。一对很明显的矛盾出现了，那就是有研究表明血液中GH/IGF－1缺乏的Ames侏儒小鼠认知功能正常或改善，但许多研究也显示GH和IGF－1的表达减少与认知功能障碍有关［10］。在这些研究证据的基础上，研究者们猜测，在Ames侏儒小鼠中观察的结果可能是因为，脑组织内自身分泌的IGF－1发挥了对神经元功能的保护作用，而不是血液中的IGF－1在起作用。研究者观察了在海马齿状回中GH和IGF－1的表达，并检测了齿状回中神经再生的情况。在哺乳类海马的齿状回，整个成年阶段中都有神经再生过程，这在认知功能中有着重要的作用。多种营养因子，包括IGF－1，都被证明可以参与调节海马中的神经再生。该研究通过溴脱氧尿苷（BrdU）标记法显示，与正常对照组相比，在成年侏儒小鼠中，齿状回的新生细胞（BrdU阳性）及新生神经元（神经元细胞核抗原阳性且BrdU阳性）数目都增多。在Ames侏儒小鼠，尽管海马中GH表达受到严重的抑制，但与正常对照组相比，海马中IGF－1蛋白水平上调，相应的mRNA的水平也较高。该研究结果提示，海马组织中的IGF－1表达诱导海马中的神经再生增强，而增强的神经再生过程可能有助于在这些长寿的小鼠中保持年轻时的认知功能。另一项研究的结果与上述研究相反，在Ames侏儒小鼠（血液中GH和IGF－1缺乏）的海马中，GH和IGF－1蛋白水平高而且相应的mRNA含量正常。另外，在Ames侏儒小鼠中，尽管血清中IGF－1水平极低，但这些小鼠的突触小泡蛋白-突触素和突触结合蛋白水平正常，暗示其突触的数目和突触结构是正常的。这些研究进一步支持了这样的结论，即在Ames侏儒小鼠的海马组织或者可能在整个脑组织中并不真正的缺乏IGF－1。这些观察结果都表明在Ames侏儒小鼠中，局部脑组织来源的GH和IGF－1在保证神经元功能的正常发育以及改善由衰老引发的认知障碍的过程中都发挥着作用［11］。该研究的结果表明在一些特定的脑区，例如海马，可能其自身可以分泌GH和IGF－1，这些部位的GH和IGF可能是独立于脑垂体的GH和外周血IGF－1的水平的。鉴于Ames侏儒小鼠这种独特的激素状况，以及最近报道的仅在肝脏敲除IGF－1的突变小鼠的生长发育几乎正常，只是血清中IGF－1水平下降（＞８０％）［12］。研究者推测局部分泌的（在特定器官或者组织中）激素可能比血液中的激素对所在器官的生理功能的影响更显著。不过，在小鼠大脑发育过程中如果缺乏IGF－1基因，则可以使脑组织中细胞体积减小且突起和突触数目减少，敲除了IGF－1基因的小鼠的脑体积小，树突棘密度降低，突触前蛋白-突触结合蛋白含量显著减少。提示在缺乏IGF－1的时候突触减少。对于人类，缺乏IGF－1基因则可能与智力低下有关。

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3 GH/IGF－1轴对中枢神经系统发育的影响

出生前后的生长发育不良与神经系统发育不良有关。以往的研究发现低出生体重的幼儿达到动作发展里程碑的时间较晚，IQ较低，而且这种关联可能不受社会经济条件的影响，在出生体重的整个曲线上都存在。还有许多研究发现由于出生后的生长发育迟缓和营养不良而导致身材矮小的个体，在认知测验中得分较低而且学业成就较差［13］。关于生长发育不良与神经系统发育不良的这种关联，还没有找到确切的生物学基础。不过目前认为一个可能的机制是GH/IGF－1轴的作用。动物研究的结果显示IGF－1在大脑发育过程中发挥了重要的作用，包括在神经元损伤后的神经保护、神经再生、髓鞘化、突触形成和树突分支形成等过程中的促进作用。因此有学者推测IGF－1可能是胎儿期生长发育情况与成年后的IQ水平之间关联的中介因素。一些实验结果支持了上述的假设。在转基因小鼠中，如果IGF－1过度表达，则脑组织增重，而如果去除IGF－1基因，则脑组织重量减少。低出生体重儿在经过GH治疗后不仅生长发育得到改善，IQ也得到了提高［14］。

Gunnell 等［ 15 ］报道了在547名7~8岁白人儿童被试中，IQ分数与血液中的IGF－1水平呈正相关。IGF－1水平每上升100 ng/ml，IQ分数就升高3.18分（95%CI=0.52~5.84）。相关的程度女孩比男孩高，但在统计学上性别因素及IGF－1与IQ的相关没有显著交互作用（P=0.49）。IQ分数与IGFBP－3水平或者IGF－1/IGFBP－3比率都没有显著的相关。统计学分析还发现IGF－1与IQ分数的相关局限于言语部分的分数（P=0.002），而与操作部分的分数相关不显著（P=0.45）。另外，通过WOLD测验发现WOLD测验的分数与女孩的IGF－1水平呈正相关（P=0.007），而与男孩的IGF－1水平相关不显著（P=0.90）。David等还对5岁年龄组的儿童（n=407）进行了相同的研究，得到了与7~8岁年龄组中相似的结果，发现儿童的IGF－1水平与WISC－Ⅲ分数相关，IGF－1水平每上升100 ng/ml，IQ分数就升高2.3分（95%CI=-0.21~4.89；P=0.07）。男女儿童中IGF－1与IQ分数的相关程度相似，而且同样是与言语分数相关显著（P=0.02），与操作分数相关不显著（P=0.60）。该研究的结果支持了前文提到的假说，即IGF－1在人类大脑发育中有重要的作用，可能是出生体重/身长的比值与IQ相关［16］的生物学基础。

关于中年人的认知功能与死亡率的相关研究为IGFs在神经系统发育中的作用提供了间接的证据。研究报道儿童时期高IQ的中年人总体死亡率低，但是儿童时期高IQ与某些癌症发病率高有关。另外的一些前瞻性研究通过对许多年前收集贮存的血液样本的分析发现血样中的高IGF－1水平与中年人的癌症患病风险增高有关［17］，与心脏病患病风险下降有关［18］。在中年人中发现的这种智力-疾病的相关和IGF－1-疾病的相关的相似性提示IGF－1对IQ和疾病风险的影响作用相似，并可能有相似的作用机制。

4 结语

目前有大量的研究已经证实了生长激素和IGF－1与认知功能相关。推测使血液中的GH/IGF－1保持在较低水平可以延缓衰老，而同时增加特定脑区中的GH/IGF－1可能可以改善甚至防止发生衰老相关的认知功能缺陷。在从胎儿期到老年阶段，生长激素和胰岛素样生长因子都对认知功能发挥了不同程度的影响，包括在生理性和病理性的各种情况。因此，进一步在人群中研究GH/IGF－1轴如何在不同个体的发展过程中影响认知功能，解释目前存在的一些相互矛盾的结果，揭示其中的规律，具有较高的学术价值和实用前景。

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2007-01-04收稿，2007-03-18修回

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