IGF—1与IGFBP—3在未青春发育特发性矮小儿童生长激素治疗中的意义

[摘要] 目的 探讨血清胰岛素样生长因子-1（IGF-1）和胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）在未青春发育特发性身材矮小（ISS）患儿重组人生长激素（rhGH）治疗过程中的变化及意义。 方法 观察组50例ISS患儿行国产rhGH治疗，采用酶联免疫分析技术测定其治疗前及治疗7 d、1个月及6个月时的血清IGF-1和IGFBP-3水平。对照组为20例正常儿童。 结果 观察组治疗前血清IGF-1、IGFBP-3水平均低于对照组（P < 0.01或P < 0.05）；观察组治疗7 d时血清IGF-1、IGFBP-3水平高于治疗前（P < 0.01）；治疗1个月时接近高峰。治疗前血清IGF-1水平与治疗6个月后的GV、HtSDSCA、HtSDSBA呈负相关，治疗1个月时的IGF-1与治疗6个月后的GV、HtSDSCA、HtSDSBA呈正相关。 结论 血清IGF-1可以作为判断和预测GH对未青春发育ISS儿童疗效的指标。

[关键词] 特发性矮小；未青春发育；胰岛素样生长因子-1；胰岛素样生长因子结合蛋白-3；生长激素

[中图分类号] R725.8 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）33-0050-03

特发性身材矮小（idiopathic short stature，ISS）是指身高低于同种族、同性别、同年龄人群的平均身高-2SD或第3百分位以下，排除其他原因如慢性系统性、先天遗传代谢性、器质性、染色体异常或营养等所致的生长障碍。2003年6月美国FDA内分泌代谢委员会批准使用基因重组人生长激素（rhGH）治疗ISS患儿，目前已有较多ISS患儿接受GH治疗，但由于ISS发病机制相当复杂，现有的临床试验对GH治疗ISS的疗效报道不一，且GH的费用较高，因此找到能够判断GH疗效的早期指标成为当务之急。现有研究已经表明，血清胰岛素样生长因子-1（IGF-1）和胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）可作为判断GH治疗GHD患儿疗效的可靠而敏感的指标[1]，而其在ISS儿童的GH治疗中的意义至今少有报道。本文测定了未青春发育ISS儿童GH治疗前、后不同时间的血清IGF-1和IGFBP-3水平，以探讨其在ISS患儿GH治疗疗效判断上的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2009年7月～2012年10月在我院儿童生长发育中心就诊的50例ISS患儿作为观察组，其中男27例，女23例，年龄5.0～9.9岁，平均（7.9±1.5）岁，符合如下标准：①采用我国2005年儿童身高标准[2]，身高在同性别、同年龄健康儿童平均身高-2SD以下；②身材匀称；③甲状腺功能、肝肾心功能、血及尿常规均无异常；染色体检查无异常；④心理正常，无明显情感障碍，能正常摄食；⑤除外各种遗传代谢病或营养不良，除外慢性器质性疾病及宫内发育迟缓；⑥采用可乐宁或精氨酸行GH激发试验示峰值处于10 μg/L以上；⑦Tanner分期为Ⅰ期，男孩外生殖器G1期，女孩B1期，尚未进入青春发育期。随机抽取20例体检的生长发育正常的儿童作为对照组，年龄5.0～12.6岁，平均（8.4±2.3）岁，男10例，女10例。两组年龄及性别构成无显著性差异。

1.2 研究方法

对所有观察组患儿均给予国产rhGH治疗，rhGH由长春金赛药业有限责任公司生产，剂量：0.15 IU/（kg·d），睡前30 min皮下注射，疗程6个月。所有ISS患儿均于治疗前及治疗第7天、1个月及6个月时采集清晨空腹静脉血4 mL，不抗凝，待血液充分凝固后，3000 r/min离心分离血清。采用酶联免疫分析技术测定血清IGF-1和IGFBP-3水平，试剂盒由美国DSL公司生产。对照组儿童亦采用上述方法测定血清IGF-1和IGFBP-3水平。另外在治疗前及治疗6个月后分别测定其身高、体重、骨龄（BA，采用Greulich-Pyle图谱法），计算生长速度（GV）、按年龄的身高标准差积分（HtSDSCA）、按骨龄的身高标准差积分（HtSDSBA）。

1.3 统计学方法

采用SPSS13.0统计学软件对数据进行统计学处理。所有资料进行正态分布检验（Kolmogorov-Smirnov检验和Shapiro-Wilk检验）及Levene方差齐性检验。治疗前后各项参数比较采用配对t检验；组间比较采用独立样本t检验；不同时点重复测量数据采用一般线性模型的重复度量方差分析，两两间采用对比检验；两变量之间相关性采用Spearman相关分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组治疗后生长效应

从表1可知，50例ISS患儿经6个月rhGH治疗后GV、HtSDSCA、HtSDSBA较治疗前均有明显改善（P均 0.05）。治疗期间及治疗6个月结束时50例患儿均未进入青春发育。

2.2 观察组血清IGF-1和IGFBP-3水平变化情况

与对照组比较，观察组治疗前血清IGF-1、IGFBP-3水平均低于对照组（P < 0.01或P < 0.05），见表2。治疗7 d、治疗1个月和治疗6个月时的血清IGF-1、IGFBP-3水平均高于治疗前（P < 0.01）；治疗1个月和治疗6个月时血清IGF-1、IGFBP-3水平均高于治疗7 d时（P < 0.01）；治疗1个月与治疗6个月时差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

2.3 观察组血清IGF-1和IGFBP-3水平与生长指标的关系

3 讨论

ISS一般是指暂无可认知的原因所致的身材矮小，也可称为正常矮小或非生长激素缺乏性矮小，其共同特点是在整个生长时期出现生长迟缓，因此在自然生长下大部分ISS儿童的最终成人身高将低于遗传靶身高，甚至未能达到正常平均身高；其相关问题已得到诸多儿科内分泌专业医师的密切关注。由于生长发育阶段儿童的生长迟缓主要表现为骨骼生长发育异常，而骨骼生长影响因素颇多，主要由甲状腺轴、性腺轴和GH-IGF-1轴调控，尤其是GH-IGF-1轴，在儿童生长方面起着关键作用。

近年来国内外均有研究报道ISS患儿血GHBP水平及IGF-1水平低下[3-5]。ISS儿童存在IGF-1不足为ISS儿童的GH治疗提供了理论基础。但由于ISS病因各不相同，对ISS儿童采用GH治疗存在明显多样性[6]。目前国内外研究中有关ISS的GH疗效以肯定的意见居多[7-9]。本研究中未青春发育的ISS儿童GH治疗6个月后GV、HtSDSCA、HtSDSBA均得到明显改善，BA/CA改变不明显，亦无任何儿童治疗结束时提前进入青春发育，因此可以认为其疗效肯定。

ISS儿童在GH治疗后GV加快，HtSDS改善，这可能是由于治疗后超生理浓度的GH加强了对受体的刺激，促进肝脏IGF-1的合成，从而导致骨软骨细胞发育和生长。我们的资料显示未青春发育ISS儿童在GH治疗7 d时即出现血清IGF-1和IGFBP-3水平明显升高，治疗1个月时其水平明显高于治疗7 d时，而治疗6个月时与治疗1个月时的差异并不明显；由此可见，未青春发育期ISS儿童接受一定剂量的GH治疗时，血清IGF-1、IGFBP-3水平将逐渐升高，且在1个月时达到高峰，而后更长时间的治疗可维持此高水平。

目前已有较多关于rhGH治疗GHD患儿的研究，大都认为血清IGF-1、IGFBP-3水平的变化对判断GH治疗的疗效相对可靠、敏感。谢理玲等[1]观察到GHD患儿在GH治疗6个月时血IGF-1的浓度变化与GV呈显著正相关，在预测rhGH治疗GHD疗效方面有实用价值。李堂等[10]的研究发现GHD患儿在rhGH治疗前的血清IGF-1水平与治疗6个月及1年时的血清IGF-1水平呈显著负相关，治疗3个月时IGFBP-3水平变化与治疗6个月及1年时IGFBP-3水平呈显著正相关，从而认为血清IGF-1和IGFBP-3水平可以预测rhGH治疗GHD的疗效。由于儿童ISS病因各异，GH治疗儿童ISS的结果亦不尽相同。Ranke等[11]对309例GHD和非GHD生长障碍患儿使用GH治疗至少1年的资料进行汇总分析，发现GHD和非GHD组的基础血清IGF-1水平和治疗第一年的身高SDS变化呈显著负相关。Leschek等[12]的研究得出了一个身高增长模型，表现为较低的基础身高SDS、较低的基础IGF-1水平、较低的治疗前生长速率和骨龄明显落后的儿童，其身高在GH治疗过程中增长更多；Kamp等[13]对尚未治疗的青春期前ISS患者随机给予小剂量、中等剂量或高剂量[（17～68）μg/（kg·d）]的GH治疗，并进行比较，发现高剂量GH治疗后IGF-1的变化与第一年生长反应呈显著正相关。本研究显示未青春发育ISS儿童行GH治疗前的血清IGF-1水平、治疗1个月时的血清IGF-1水平变化值均与治疗6个月时的生长指标GV、HtSDSCA和HtSDSBA呈显著负相关，GH治疗7 d时的血清IGF-1水平变化值与治疗6个月时的HtSDSCA亦呈显著正相关，由此我们认为GH治疗前的血清IGF-1水平、治疗7 d及治疗1个月时的血清IGF-1水平变化值均有助于未青春发育ISS儿童GH治疗的疗效判断。虽然在GH治疗过程中，ISS儿童的血清IGFBP-3水平亦出现相应的变化，但治疗前的血清IGFBP-3水平、治疗7 d及治疗1个月时的IGFBP-3水平变化值与治疗6个月时的生长指标GV、HtSDSCA及HtSDSBA均无显著相关，说明血清IGFBP-3水平及其动态变化对判断GH治疗的疗效并无特殊价值。

综上所述，在未青春发育ISS儿童的GH治疗中，动态监测血清IGF-1水平，对判断和预测其疗效有着重要的意义。

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（收稿日期：2013-09-04）