BNP在心血管疾病中的研究进展

【关键词】 BNP

关键词：BNP;心血管疾病;研究进展

脑钠素也称为脑钠利尿因子,或称为脑钠肽,或称为脑钠尿肽(brain natriuretic factor or peptide ,BNP)。最先由日本学者Matruo在1988年首先分离出这种物质，故命名为脑钠素，其氨基酸序列特别是功能性C端的氨基酸序列与ANP（atrial natriuretic peptide）结构非常相似，作用也非常相近。

1BNP的分子结构

PreproBNP:BNP前体原，包括proBNP和signal peptide:proBNP,又称γ-BNP，包括NT-proBNP和BNP32；signal peptide,即BNP26，又称信号肽，BNP是由26个氨基酸残基组成的神经肽，是BNP肽类的最基本结构；NT-proBNP，不具有生物活性的BNP形式，由肾排泄，BNP32，，具有生物活性的BNP形式，促进利尿排钠。

2BNP受体介导的信号传递

2.1BNP-R分为ANP-R1型受体和ANP-R2型受体；BNP主要与ANP-R2结合，与ANP-R1的亲和力较低。

2.2ANP-R1和ANP-R2介导的信号传递：ANP-R1信号传递机制，通过鸟苷酸环化酶的作用，使细胞内的cGMP的水平升高，进一步激活G激酶。ANP-R2信号传递机制，通过二酰基甘油激酶C传递途径的激活，二酰基甘油激酶使二酰基甘油磷酸化生成磷酸脂，二酰基甘油可调节蛋白激酶C活性；或是导致三磷酸肌醇的产生。三磷酸肌醇和二酰基甘油均参与细胞内钙离子和相关酶的调节。

3BNP的生理作用

3.1舒张血管：BNP直接作用于血管内游离钙离子，使其浓度减少的结果：BNP舒张血管的作用是不依赖内皮细胞的，血管口径越大反应越强，反之则减弱，可能与受体密度有关；且BNP舒张血管的作用具有选择性，对不同部位的动脉作用强度不同。

3.2降低血压：BNP的降压作用如ANP一样，也是由于BNP的直接舒张血管的作用引起的心血量减少，以至于心输出量减少的结果。

3.3利钠利尿：BNP利钠利尿作用与肾灌流压和肾小球滤过率增加，肾小管对钠和水的重吸收减少有关；抑制血管紧张素和醛固醇；BNP可抑制肾上腺分泌醛固酮，并可抑制肾素的分泌，使ANG Ⅱ的形成减少，使醛固酮分泌减少从而使钠和水的排出增多。

3.4抑制交感神经的传出冲动：其作用强度与ANP相似，作用机制也基本相同，还参与压力感受性调节；抑制动物饮水和摄盐；中枢性利钠利尿。

4BNP在心血管疾病中的作用

4.1BNP在CHF中的应用

4.1.1诊断左室舒张功能减退：Emily［1］等人在比较BNP与多普勒探测心室舒张功能减退的有效性时发现，BNP检测能可靠地探测到在超声心动图表现出来的心室舒张功能减退的存在。在心室收缩功能正常的病人，BNP升高和舒张期充盈异常，可能对心室舒张功能减退的诊断有所帮助。心室舒张功能正常者平均BNP浓度为33+3pg/ml；心室舒张功能减退者为286+31pg/ml,限制性充盈异常者比前者高 408+66vs202+30pg/ml）;E/A比值正常时BNP水平为139+65pg/ml，>1.5时为227+61pg/ml，>2.0时为339+87pg/ml；DTs正常时BNP水平为77+34pg/ml，<160ms时为249+43pg/ml，与超声心动图示舒张功能正常的CHF病人相比，仅仅舒张功能减退的病人BNP水平显著增高（435+41vs45pg/ml）。

4.1.2诊断左室收缩功能减退：Troughton［2］等人研究表明在106个左室射血分数下降（LVEF<0.35）的单纯性收缩功能减退的病人中，平均BNP水平比单纯性舒张功能减退的病人增加更多，在BNP水平和心肌松弛指数（早期舒张速率：r=-0.26）之间存在着显著的相关性。BNP与心肌适应指数之间也存在显著的相关性（下降时间：r=-0.55）。BNP与心室充盈压之间也存在着显著的相关性（舒张期早期跨瓣膜速率比：r=0.51;早期跨瓣膜血流与早期左室血流比率；r=0.41）。在多因分析中，BNP水平在舒张功能正常阶段，与LVEF，RV收缩减退，瓣膜的返流程度，年龄和肌酐清除率相比是独立预测指标。

4.1.3诊断慢性充血性心力衰竭：Quyen［3］等研究在急诊监护情况下，BNP对CHF诊断的有效性时发现，BNP浓度在80pg/ml时诊断CHF的准确率为95%，在更低浓度其阴性预测价值为98%，与其它变量相比，在CHF患者中BNP是一个显著和独立的预测因素。在诊断为CHF的患者平均BNP水平为1076+138pg/ml,未诊断者为38+4pg/ml<0.001。最终诊断为肺疾患但无CHF的病人平均BNP水平为86+39pg/ml最终诊断为CHF的患者为1076+138pg/ml（ P<0.001）；CHF诊断的准确率在BNP浓度为80pg/ml水平就比较理想；在急救部被诊断为CHF的15个病人其BNP平均浓度为46+13pg/ml，在来院时未被诊断而后来被诊断为CHF的15个病人为742+337pg/ml。McDonagh［4］等研究表明，BNP在18pg/ml浓度水平时，阴性预测价值为97%。Maeda［5］等研究得出，在CHF患者中，与ANP，ET-1，NE等比较，在预测高LVEDP的CHF患者，BNP是具有独立和显著的预测指标。Maisel［6］等研究得出，BNP水平相对于其它因素而言，在确定CHF源性或非CHF源性的呼吸困难时更准确。Morrison［7］等的研究得出，有CHF患者的BNP水平为758.5+798pg/ml,有肺疾患病史但最近的主诉为CHF源性呼吸困难的患者BNP水平为731+764pg/ml，有CHF病史但最近确认为COPD的患者BNP水平为47+23pg/ml。

4.1.4预测CHF患者猝死：Rudolf［8］等人在应用BNP预测CHF病人的猝死时发现，在多变量分析中，与ANP，N-BNP，大分子内皮素比较，仅仅logBNP水平是独立的预测因素。对CHF患者的猝死预测，BNP水平是一个强有力的独立预测因素。Cox比例风险模型对猝死的分析中显示，logBNP水平是唯一独立预测猝死的因素。Kaplan-Meier生存分析发现，logBNP<130pg/ml的病人的生存率显著高于>130pg/ml的病人（P<0.001）；异常的BNP升高似乎对无症状的左室功能受损的诊断是敏感的指标；BNP和N-BNP均持续增高与左室功能进行性损害是一致的。Richard［9］等报道了中上水平N-BNP患者，用卡维地洛治疗减少了CHF病人的死亡和心衰发生的危险性；卡维地洛可能降低过量产生的BNP的刺激反应。Cheng［10］等论证了在失代偿CHF病人治疗中，BNP的变化水平对预后是强有力的预测指标。Troughton等应用N-BNP对心衰治疗进行指导时发现，N-BNP似乎是预测左室功能和预后的最强指标。

4.1.5预测CHF患者的发病率和死亡率：Keido［11］等人研究表明，CHF患者经过三个月理想治疗后与ANP，ET-1，TNF-a，NE等相比较，仅仅高水平的血浆BNP和白介素-6（IL.6）是独立的危险因素。若二者联合预测发病率和死亡率，其敏感性和特异性更高。若CHF患者在接受足量ACE-1和 β受体阻滞剂治疗三个月后，血浆BNP和IL-6水平仍高，此类患者属高危组病人，应加强监护；Tsutamoto［12］等研究表明，在无症状或有轻微症状的左室功能减退的患者，与血管紧张素-Ⅱ和内皮素-Ⅰ相比，仅仅BNP水平是一个预测发病率和死亡率的生化标志。

4.1.6对再入院的风险评估：Logeart［13］等人对住院病人进行出院前BNP检测，以评估再入院的风险。研究表明，在两组相同条件下的病人，幸存者经过六个月的监测，合并主要终点事件（死亡）的CHF患者的再入院率，系列BNP检测为有效手段。在105个幸存者的研究中，BNP水平与出院前多普勒检测结果相关。相反，在临床症状和LVEF方面的预测价值不大。出院前的BNP检测有很好的辨别能力（ROC曲线下的面积为0.80），在多因素分析中，保持有单独的显著的重要性（HR=1.14，95%CI为1.02-1.28，p=0.027）在97个幸存者的有效研究中，出院前的BNP检测也是最有效的参数（ROC曲线下的面积为0.83）。在升高的出院前BNP检测范围内，死亡和再入院的风险也随之增加（p<0.0001）。

4.1.7BNP检测的费效比：在LVEF下降的患者中，Heidenreich［14］等人研究表明，在1000个无症状患者中，根据超声检测有异常而随之进行的BNP筛选检测增加了护理费用（男性$176，000，女性$101，000）而改善了结果（男性QALYs为7.9，女性QALYs为1.3），男性每QALY花费$22,000,女性每QALY花费为$77,700。在人群中有EF下降趋势的超过1%，根据超声检查而随之进行的BNP筛选，每获得1QALY花费少于$50,000。如果诊断左室功能减退导致显著的生活质量或收入下降，BNP筛选的费效比似乎不那么吸引人。

4.2BNP在心肌梗塞中的应用

4.2.1BNP与心肌梗塞：Arakawa［17］等对心梗后BNP和CK峰浓度研究后发现，两者呈正相关，提示心梗后BNP的浓度与梗死的面积有关。这些研究表明，心梗后BNP浓度对预后有非常重要的意义。

4.2.2BNP与AMI后的猝死：Tapanainen［18］等人的研究，在521个AMI病人中（平均年龄为61±10岁），终点结果为总的死亡率和非心源性猝死和猝死。在出院前分析血浆总的ANP，N-ANP，BNP浓度和EF。在随后进行的为期43±13个月的随访期中，总的死亡率是11.5%（60/521），心源性死亡为6.3%（33/521），其中3.1%（16/521）发生猝死。在非变量分析中，所有发生非心源性猝死患者的高水平的BNP和低EF被预测（所有的p<0.001）。BNP和EF也作为心源性猝死的预测指标(p<0.05)，而升高的BNP（>23.0pmol/l）是最强有力的预测指标（HR=4.4,95%CI为1.4～13.8,p=0.01）。在修校的临床变量中，仅仅是升高的BNP水平（HR=3.9，95%CI为1.2～12.3，p=0.02）和降低的EF值（<40%,p=0.03）是AMI后心源性猝死的显著预测指标。

4.2.3预测ST段升高的MI的预后：Mega［19］等人研究了438个6h内发生STEMI病人（在STEMI中，他们用了或没用糖蛋白唾液酸酶Ⅱb/Ⅲa抑制剂进行心肌缺血再灌注），其结果在30天内被检测。与幸存者相比（15pg/ml,25%-75%:8.8-32,p<0.0001），在BNP平均水平较高的病人中死亡率较高（89pg/ml, 25%～75%：40～192）。BNP水平>80pg/ml的病人，其死亡危险显著增高（17.4%vs1.8%,p<0.0001）。心肌的肌钙蛋白在最高和最低的死亡率方面可以作为一个鉴别因素。CRP与结果没有联系。与校正的cTnI，hsCRP及主要的临床预测因子（年龄，HF，AMI的部位，HR，血压），BNP水平>80pg/ml的患者的死亡率增加7倍（OR为7.2,95%CI为2.1～24.5,p=0.001）。以上患者更容易有冠脉血流缺损（p=0.049）和抬高的ST段的不完全恢复（p=0.05）。

4.2.4冠脉造影有UA和非ST段抬高的MI：Sadanandan［20］等人在2220个有UA/NSTEMI病人中随机检查了276个患者的BNP水平和相关的冠脉造影数据。他们发现,在总共233（84%）个BNP水平>80pg/ml病人中,有43（16%）个假阳性。BNP>80pg/ml的病人冠脉造影发现罪犯血管的狭窄程度更高（平均狭窄76%vs67%，p=0.004），其罪犯血管的TIMI血流纠正程度更高（平均CTFC43vs30,p=0.018）。LAD与非LAD的罪犯血管相比的平均BNP水平更高（40vs24pg/ml,p=0.005）,BNP水平>80pg/ml与≤80pg/ml发生在LAD的罪犯血管更多（44%vs30%，p=0.06）。

4.3BNP在高血压中的研究

4.3.1在Framingham心脏研究中血压的跟踪和BNP的关系：Freitag［15］等人在实验研究中，先于升高的血压血浆中，BNP在心室中已有表达,我们假设在非高血压个体中有更高的BNP,它可能与将来发生的高血压有更多的联系。通过特殊性别的多变量logistic回归分析， 在Framingham心脏研究实验中1801个非高血压观测对象中（平均年龄56岁，57%为女性），我们估计BNP与血压跟踪时间的长度有关系。高血压的定义为SBP≥140或DBP≥90mmHg。从基线值开始的为期4年的随访期中，观测到36.2%的男性和33.1%的女性的血压升高，16.4%的男性和15.5%的女性最终发病。对已知危险因素的修正多变量模式分析，升高的BNP水平与男性血压的升高正相关（OR=1.15,p=0.046），但与女性无关（p=0.82）。在男性和女性中，高血压种类的发生率没有显著性的差别。在基础值相同的样本中，男性中更高的BNP水平与血压升高的危险，比在女性中更高。另外的调查结果也支持这些发现及男女性别之间存在的差异。

4.3.2与肾性高血压的关系：Zander［16］等人研究表明，系统灌注的BNP刺激尿钠和尿排增加，但在肾血管中还有其它的效应。在该研究中我们证明了BNP在高血压病人中有直接的肾脏效应。用三个逐步增加的BNP浓度（60，120，180pmol/min）或者安慰剂在26个高血压病人中分别进行肾动脉灌注。肾血流用133氙洗脱技术测量。在灌注BNP前后，动脉和静脉血标本分别测量cGMP,肾素和肌钙蛋白浓度。动脉内血压和HR被持续监测。尽管增加循环中cGMP的数量，肾内BNP灌注不会诱导肾血流显著变化。稍后cGMP通过肾脏的变化也与之无关。另外在活性肾脏部分和肌钙蛋白提取物中我们没有发现任何BNP相关的变化。在最大剂量水平，在BNP灌注后的心率增加而不会引起平均动脉血压的变化。总之，该研究表明，至少在高血压患者BNP没有直接的肾血管内效应，循环cGMP的升高不会引起肾内第二信使的变化，后者与原先肾血管外的BNP相关。

4.4BNP在原发性肺动脉高压和急性肺栓塞中的研究

4.4.1原发性肺动脉高压：Leuchte等人在原发性肺动脉高压所致右心衰和死亡的研究中，通过右心导管技术和最大或次大运动量实验，BNP水平与6分钟步行实验（r=-0.70,p<0.001）和最大吸氧量(r=-0.61,p<0.01) 成负相关，与WHO分级成正相关（r=0.79,p<0.001）。另外，BNP水平也与PVR（肺血管阻力）（r=0.61,p<0.01）,RAP（右房压）（r=0.78,p<0.01）相关,与心脏指数成负相关（r=-0.48,p<0.05）。

4.4.2急性肺栓塞：Kucher等人在研究急性肺栓塞（PE）病人中测定了血浆BNP水平，BNP临界值<90pg/ml。在20（27%）个发生心血管事件的病人中平均BNP值（194.2,范围从3.7～1201.1pg/ml）比良性事件患者（39.1,范围从1.0～1560pg/ml,p<0.001）更高。当然，有3个发生不良事件的患者有低水平的BNP，一例死亡BNP为52pg/ml，一例心肺复苏患者BNP为3.7pg/ml，一例溶栓患者BNP为75pg/ml。BNP<90pg/ml水平对于未发生不良事件的敏感性、特异性、阴性预测值和阳性预测值分别相应为85%（64～95%）、75%（62～85%）、93%（95%CI为81～98%）和57%（39～73%）。理想的BNP临界值通过ROC分析低于50pg/ml。

4.5BNP在心脏手术中的研究

4.5.1了解CABG的心功能：Chello等人研究表明BNP与以及搭桥术前后左室射血分数值呈正相关，因此可以通过检测手术前后的BNP浓度变化，来了解心功能的改善情况。

4.5.2预测心脏手术后的并发症和结果：Hutfless等人研究，BNP作为多变量分析中的一个变量，被用来评估心脏病手术患者的预后，但他们也显示其对术后并发症，住院天数和死亡率的准确预测能力和作用有限。在以下几种情况下，BNP值均较高：术前要求用IABPs的患者的BNP值更高（平均BNP=387+68pg/ml vs 181±25pg/ml），患者在一年内死亡（357±93pg/ml vs 184±26pg/ml），术后住院超过10d以上患者（307±68pg/ml vs 179±27pg/ml）。ROC曲线证实术前BNP水平对术后使用IABP的患者，住院时间<10d的患者，一年内死亡率在曲线范围内的患者的预测值分别是0.70,0.64和0.70。在385pg/ml的BNP临界值对以上终点的预测有很高的特异性（均=90%）和准确度（分别为86%，79%和85%）。

4.6特发性室速：Matsuo等研究了17例致心律失常性右室发育不良（ARVD）和12例特发性右室流出道性心动过速（IRVOT）病人，其血浆BNP浓度分别为（61.4±59.6）pg/ml、(8.3±5.5)pg/ml(P<0.001)，提示BNP可以帮助区分这两种疾病。

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