Re + search

“本科的大实验根本就不能叫科研，所有的条件都是前人摸索好的，你需要做的只是让结果重现；而科研是在一点点摸索全新的东西，很多细节的地方不注意的话都会导致失败。”这句话对我的影响很大，从那以后，我进一步加深了对科研的认识：research意味着要re search！

我的专业是生物信息学，一门由信息科学和生命科学交叉而成的新型学科。入学伊始，我对科研的认识是很模糊的，只是觉得它有挑战、很刺激。然而进实验室的第一周，现实就让我意识到科研艰辛的一面：脑海里充斥着纷乱如麻的课题线索、良莠不齐的参考文献、错误连篇的PERL程序代码、晦涩难懂的微分方程和师兄论文被别人抢发后的无奈表情，与大众媒体所描述的美好光环形成了鲜明的对比。于是我调整了心态，详细地制定了学习计划，在了解课题宏观设计的同时，同样注重导师分配给我的每一个具体的任务，并加入了人类肝脏蛋白质组学课题组，开始了我的第一个课题。经过一年的锻炼，我逐渐掌握了生物信息学的基本实验技术，具备了动手科研的初步能力，算是有了一个比较扎实的开局。

research意味着re+search

一年后，看着厚厚的科研笔记，我第一次有了充实的感觉，但同时也感到一丝缺憾：虽然在课题组积累了很多实战的经验，但这个课题并不是我最感兴趣的。这时候魏老师的一席话让我倍受鼓舞：“虽然科研兴趣是可以培养的，但对于一个课题，如果你尽力去做了，发现还是没有多大兴趣，换一个你喜欢的也没有问题。如果你对医药等生物学问题感兴趣，那么我最近正在思考的一个很有挑战性的课题或许更适合你。”就这样，我开始了第一个独立的课题——研究流感药物副作用的可能机制。当时，突如其来的禽流感引起了世界范围内的恐慌，而美国FDA意外发现治疗普通感冒的药物“达菲”可以在一定程度上治疗禽流感！

消息后，该药物瞬间成为抢手货：世界各国纷纷采购该药，用以应对潜在的瘟疫。毫无疑问，达菲为治疗流感、控制潜在的禽流感传播建立了一道有效的防线。但是，日本却报道了数百例儿童服用该药后导致精神错乱。接着日本政府提示国民在治疗普通流感时慎重使用达菲；而《NATURE》（自然）杂志的评论员则在该杂志的新闻栏目发表评论，质疑日本国内某些达菲副作用的研究团队与罗氏公司存在不恰当的利益关系。

这些尖锐的评论和质疑将这一问题的公众关注程度推向了高潮。在这个问题上我发现了几个重要疑点：第一，为什么治疗流感的药物会导致神经类副作用？第二，由于达菲药物通过了严格的RCT临床实验，为什么在实验阶段没有表现出如此严重的副作用？第三，世界上使用达菲药物的人非常多，什么严重的副作用主要集中在日本？第四，为什么这类副作用多发于儿童？这些疑点的存在极大地增加了解释这种副作用的难度，但另一方面也为我们从生物信息学的角度理解这一问题提供了线索。

在魏老师的指导下，我通过详细的生物信息学分析提出了一个假设，用一个亚洲人特异性的遗传多态性位点几乎解释了全部疑点。当时我的心情非常激动，对魏老师说：“这个课题新颖而且意义重大，我们一定要试《NATURE》！”魏老师答应了我的请求，然而投稿一周后，文章直接被拒。随后，我又尝试了另一个顶级期刊《SCIENCE》，但一周后又收到了类似的拒稿信。杂志主编倒是比较友好，明确提出要我们补充一个实验，但由于技术所限，我们没有能力完成那个实验。

后来，我们请教了流感病毒研究领域的一位专家，他说虽然我们没有能力完成主编要求的实验，但可以设计其它的实验，从另一个角度间接地证明这个假设，但实验周期比较长，大约要一年多时间。那时的我年轻气盛，迫不及待地说：“我可以做！我本科学过生物实验！”

这样，我便从计算机前转战实验台，开始了分子生物学实验的历程。然而，实验并没有想象中的那么简单，各种困难接踵而至，每每让我想放弃验证。终于，在一次聊天时，我的合作伙伴于泉同学（分子生物学专业）一针见血地点明了我的疑惑：“本科的大实验根本就不能叫科研，所有的条件都是老师摸索好的，你需要做的只是让结果重现；而科研是在一点点摸索全新的东西，很多细节的地方不注意的话都会导致失败。”这句话对我的影响很大，从那以后，我进一步加深了对科研的认识：research意味着要re search！

通过一遍遍尝试，终于在一个月后，蛋白成功表达出来了！又过了一个月，期待的抑制效果也出来了！我欣喜地写信给魏老师，并抄送了之前提到的那位专家，并问他：“为什么您说需要一年多的时间才能完成实验呢？不知道我们缺了什么数据没有？”那位专家很快回复了我，措辞中有些生气：“我说要一年的时间做完自然有我的道理，你们可以不在乎，但需要把事情做得严谨。”随后他列举了一系列实验问题。这些问题至今我仍然清楚地记得：一方面是因为我蹩脚的中国式英语表达惹了麻烦，另一方面，那些问题使我深刻地意识到科研中证明每一个论点都有一套严谨规范的法则，不严谨的实验设计往往是致命的。

随后，我们严格遵循这位专家的建议重新设计了实验，花了一年多的时间最终在分子水平验证了这个假设。无数个通宵奋战，终于换来了扎实的实验证据！最终，我们的文章被《Cell Research》（细胞研究）杂志作为封面文章发表。

药物成瘾的世界影响

我的第二个独立课题是关于药物成瘾的。吸毒成瘾是一个全球性的严重问题，它的形成受到遗传因素和环境因素的共同影响。在过去的几十年里，科学家们用不同的技术鉴定出多种与形成毒瘾密切相关的基因和生物学过程。但是，由于技术单一，这些工作并不能从整体上解释成瘾机制。这就好比拼图游戏，虽然每一块拼图板都蕴含着一定的信息，但只有将大部分拼图板收集起来，并按一定的次序排列在一起，才有可能浮现出真正的图案。事实上，在上述流感课题开始后不久，我便开始了对这个问题的思考。后来的情况表明，同时进行多个课题的尝试是理智的：在流感课题进展最不顺利的时候，药物成瘾课题总会带来一些意外的惊喜，在很大程度上增强了我的信心。

言归正传，为了收齐蕴含药物成瘾机制的“拼图版”，我检索并阅读了这个领域发表过的全部文献（大概有1000多篇，打印出来的文献堆在一起和我身高差不多），并对每篇文献的重要信息进行了抽提，通过信息整合构建了世界上第一个分子水平的成瘾相关基因数据库KARG，对三个物种共收集了3000 多个成瘾相关基因，其中独立的证据超过2000 条。在这个数据库的强大支持下，我们又对数据进行了整合，并利用生物网络和功能注释对成瘾的一些宏观的性质进行了深入的分析，得到了很多系统层次的特征。

论文投稿《PLoS Computational Biology》（公共科学图书馆 计算生物学）杂志后，经过三周的等待，审稿意见回来了，要求小的改动。我详细回答了审稿专家提出的每一个问题，小心地将修改后的稿子寄回编辑部。一周以后，打开邮箱，稿件被录用了！这次投稿的顺利程度让我感到非常意外，可能是上一次的经历太过于艰辛了吧！这篇论文的发表引起了国际上的重大关注，《Nature China》在评论文章中把我们发现的集合称为成瘾的“终极基因列表”，在国际享有盛誉的《Economist》杂志更是用一整版的篇幅报道了我们的发现。

未完的结尾

后来，魏老师鼓励我在药物成瘾研究方向进一步深入下去，并帮我联系了到美国国家医学院药物成瘾研究所（NIH/NIDA）的交换学习机会。在美国留学一年的时间里，我同时进行着三项研究：第一，在已有数据库的基础上进一步整合并解读药物成瘾的遗传易感性因子；第二，利用生物信息学和分子生物学实验相结合的研究模式，研究目前发现的第一个人类特异性蛋白编码基因；第三，完成第一个细胞黏附因子数据库OKCAM的构建。在这个过程中，我又结识了两位恩师——George Uhl博士和Tim Liu博士。George Uhl博士使我对神经生物学的认识取得了很大的提高；Tim Liu博士手把手地教会我很多实用的实验技术，平易近人地和我探讨各种科研问题，并对我的未来规划提出很多合理的建议。接下来的日子里，我将继续在生命科学研究道路上大胆假设，小心求证，相信只要保持一颗时刻进取的心，一定能够到达成功的彼岸。

编辑手记：李川昀博士2009年毕业于北京大学生命科学学院，目前任职于北京大学分子医学研究所。他在博士生期间的第一项独立研究成果在《Cell Research》发表后，国际影响非常大：美国FDA（美国食品药物管理局）对该发现进行了高度评价，日本国家电视台NHK联合CCTV对此发现进行了专题采访和报道，制药领域顶级期刊《Nature Drug Discover》亦对该项成果进行了高度评价。其针对药物成瘾基因与分子通路的工作的研究方法也有包括《Economist》、路透社、《Science》、《Nature China》、《China Daily》等超过50家国内外媒体进行了报道，并成为国际上用生物信息学方法系统研究复杂疾病的范本。在科研上获得如此高的成就，希望李川昀的科研故事能给大家带来一定的参考和启发。