黄芪川芎嗪对慢性阻塞性肺疾病血浆内皮素内毒素水平影响

摘　要：目的：研究内毒素(ETx)在慢性阻塞性肺痰病(c0PD)发病机制中的病理生理作用。方法：分层抽样、分段随机，将150例cOPD患者随机分成黄芪组、川芎嗪组、黄芪川芎嗪组、阴性对照组和肝素对照组；同时设立健康对照组和肺心病组(CPHD组)。分别测定治疗前各组以及治疗后l周、治疗后2周和治疗后1月COPD患者的ET-l和ET1x水平。结果：健康对照组、COPD组治疗前和治疗后以及肺心痛组血浆ETx水平分别为：(36．39±38．90)、(117．96±45．21)、(49．35±40．06)和(258．23±210．67)pg/mL；ET-1水平分别为：(39．60±16．51)、(6l_96±8．98)、(45．59±9．02)和(104．70±17．11)ng/L。COPD组治疗后与健康对照组比较差异显著(P

关键词：慢性阻塞性肺疾病；内毒素；内皮素-l；黄芪；川芎嗪

中图分类号：R285．6

文献标识码：B　文章编号：1673―7717(2008)01一0160―04

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disea-ses，COPD)是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。近年来的研究表明，COPD患者血浆内皮索-1(endothelln，ET-1)水平明显升高，对肺动脉高压的形成与发展有着重要的作用，ET-l的异常表达与释放可加速病情的发展；内毒素(endotoxin，ETx)是革兰氏阴性菌细胞壁外膜的脂多糖成分。在肺心病患者中，内毒素血症可能导致肺血管内皮功能障碍和损伤。本研究主要通过观察COPD患者，并应用益气活血针剂黄芪、川芎嚎进行干预治疗，以阐明ET-1、Etx的变化在COPD发展过程中的作用。

1　研究对象

选择1999年6月-2002年6月因“COPD急性发作”在本院急诊科和呼吸科住院符合中华医学会呼吸病学分会1997年公布的COPD诊断标准的COPD患者150例，年龄45-78岁，平均(65±14)岁，病程3年-20年。其中男100例。女50例。另外根据全国第2次肺心病会议制定的肺心病诊断标准，选择慢性肺原性心脏病(chronic pul-monary heart disease，CPHD)急性发作期病人30例进行平行对照观察，年龄55-75岁，平均(66．0±12．5)岁；同时选体检健康者30名，年龄45～70岁，平均(53．5±13．8)岁。排除标准：年龄在40岁以下；有血小板减少、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间延长及其它出血倾向者；临床合并意识障碍、严重呼吸衰竭、肝肾功能不全等患者；排除高血压、冠心病、高脂血症、糖尿病，及其它严重心、肾、脑、血液系统等原发疾病患者。

2　研究方法

2．1　分组方法　分层抽样。分段随机，随机数表法将全部COPD病例随机纳入阴性对照组、黄芪组、川芎嗪组、黄芪川芎嗪组和肝素对照组；30例肺心病人纳入CPHD组；30例体检健康者作为健康对照组。COPD各组病人年龄、性别、病程，经过F检验比较无明显统计学差异(P>0．05)。见表1。

2．2　检测指标ET-1和ETx，分别于治疗前、治疗后1周、治疗后2周、治疗后1月测定1次，健康对照组仅于入选时测定。ET-1采用放免法、ETx采用鲎试剂法测定。

2．3　治疗方法　阴性对照组给予抗感染、解痉平喘化痰等常规治疗，黄芪组加用黄芪注射液40mL，川芎嗪组加用川芎嗪注射液80mg，黄芪川芎嚷组加用黄芪注射液40mL和川芎嗪注射液80mg，肝素对照组加用肝素钠注射液50mg，均用5％葡萄糖液500mL稀释静脉滴注，每日1次，疗程为2周。CPHD组：常规治疗。健康对照组：不采取任何干预措施。

2．4　统计学方法以双侧a=0．05为检验水准。样本均数比较的假设检验(t检验)和方差分析以分析各组间和组内治疗前、后的差异。剔除标准：观察未满2周；观察期间同时应用其他中药制剂、抗凝药物以及其它血管活性药物者；治疗第1周内出现严重意识障碍、呼吸衰竭和休克的病人。

3　结果

全部病例中有4例在观察期间因加用丹参注射液治疗剔除(其中阴性对照组1例、黄芪组1例、肝素对照组2例)；治疗后1月失访52例(其中阴性对照组9例、肝素对照组8例、黄芪组11例、川芎嗪组11例、黄芪川芎嗪组8例、CPHD组5例)，共124例病人完成全部观察。全部病例观察期间无明显不良反应发生。

3．1　各组Etx与ET-l的变化见表2。

相对于健康对照组，COPD组治疗前和CPI-ID组ETx水平升高，差异有极显著性(P

3．2　黄芪川芎嗪治疗对COPD患者ETx的影响　见表3。

各组治疗前ETx水平基本相似，经统计学检验，其差异不显著(P>0．05)。治疗后，自第1周开始各组ETx水平均显著下降，与治疗前相比较有非常显著差异(P

3．3　黄芪川芎嗪治疗对ET-l的影响见表4。

各组治疗前ET-l水平经统计学检验差异不显著(P>0．05)；经治疗1周以后各组ET-1水平开始下降，黄芪川芎嗪组ET-l水平降低，与治疗前比较差异显著(P

3．4各组ET-l与ETx的相互关系见表5。

健康对照组血浆ETx水平与ET-1无明显相关性，COPD组血浆ETx与ElT-1之间具有良好的正相关关系(P

CPHD组血浆ETx与ET-1之间具有良好的正相关关系(P

4　讨论

由于COPD患病人数多，死亡率高，社会经济负担重，已经成为重要的公共卫生问题。近期对我国7个地区20245成年人群进行调查，COPD患病率占40岁以上人群的8．2％。因此，研究COPD的发病机制，寻找积极有效的治疗方案，延缓甚至逆转其病理进程，是广大临床和科研工作者面临的严峻问题。

COPD的发病机制尚未完全明了，目前普遍认为COPD以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征。吸入有害颗粒或气体可导致肺部炎症，吸烟、空气污染、感染等各种危险因素都可以能产生类似的炎症过程并损害肺脏，从而导致COPD的发生。ETx可使机体产生局部炎症反应、发热反应、血管舒缩功能紊乱、全身炎症反应综合征、急性肺损伤、多脏器功能不全综合征、DIC等病理反应，严重时可以直接导致患者死亡。动物实验证明，吸人脂多糖能引起类似于吸烟导致的下呼吸道临床表现和组织学改变，因此，脂多糖可能是吸烟导致肺损伤和COPD发生的活性成分之一。但是有关ETx在COPD发病机制中的作用研究较少。

实验研究表明，ETx可以激活损伤肺血管内皮细胞，增-强培养肺血管内皮细胞肿瘤坏死因子、黏附分子-1、白介素-1、白介素6和白介素-8等细胞因子的表达，内毒索休克病人血浆中ET-1水平升高，这种作用能够被ET-lA受体抑制剂所减轻。

本研究显示，CPHD组Eh与ET-1水平较COPD患者升高，而COPD患者则高于健康对照组。而且COPD患者血浆ETx和ET-l水平之间存在正相关关系。在急性发作期，其相关系数为0．401，随着疾病的缓解，其相关系数升高，到治疗后1月两者之间的相关系数为0．544。同步检测CPHD患者急性发作期相关系数为0．727，治疗后1月为0．852。提示随着COPD的病程进展，患者血浆ETx和ET-1水平也相应增高；即使在疾病的缓解期，仍然不能恢复到正常水平。这种变化可能是由于在急性发作期，由于感染、内毒素血症、缺氧等因素的共同作用，ET-1水平升高明显；而在疾病的缓解期，引起ET-1升高的因素比较单一，主要与内毒素血症有关。提示ETx可以激活内皮系统，导致COPD和CHPD患者ET-1分泌增加；在疾病的缓解期，这种作用尤为明显。

祖国医学认为，COPD患者久病之后多出现肺肾气虚，痰热壅肺，瘀血内阻，治当降肺化痰以去其标，益气活血以助其本。黄芪味甘，性微温，归脾肺经。具有益气固表、补气升阳、托毒生肌的作用，为补气之要药。川芎辛、温。归肝、胆、心包经，具有行气活血、祛风止痛之功效，为血中气药”。。现代药理研究表明，黄芪具有提高机体免疫功能，抑制血小板聚集，降低肺动脉高压的作用。同时还能提高CPHD患者的第1s用力呼气肺活量、50％肺活量最大呼气流速和25％肺活量最大呼气流速，从而改善患者的通气功能。川芎的主要活性成分是川芎嗪，能够抑制血小板聚集，保护血管内皮，改善CPHD患者的通气与氧合功能，同时还能够扩张肺血管，降低肺动脉压力，减轻右心负荷。以黄芪、川芎组方的益气活血注射液经临床证实具有提高机体免疫功能，增强患者的抗病能力，改善微循环，降低肺动脉压等作用。

本研究采用黄芪或(和)川芎嗪注射液益气活血治疗后，血浆ETx水平下降较肝素对照组和阴性对照组更为明显，接受中药治疗的COPD病人缓解期的ETx水平明显低于阴性对照组。两种药物联合应用。其清除ETx作用更为明显。这种差异在治疗2周时最明显，而同时血浆ET-l水平较阴性对照组明显降低，两种药物联合应用的疗效比单用黄芪或川芎嗪疗效更好。肝素对照组ET-l下降也非常明显，考虑与肝素抗凝血作用、减轻了微循环障碍有关。阴性对照组ET-l水平直到治疗1个月、ETx降低以后才明显下降，提示ET-1合成与释放与ETx的浓度有关，并且与内毒素血症呈一定的时间依赖关系。

5　结论

综上所述，无论是COPD急性发作期还是缓解期，血浆ET-l、ETx水平均明显升高，ETx与ET-l呈正相关关系，这种相关性在COPD缓解期更为明显。笔者推测，COPD的病理生理改变与ETx、ET-l有关；内毒素可以激活血管内皮系统，引起ET-1升高。长期的高内毒素血症是COPD病情进展的重要因素之一。黄芪、川芎嗪能有效地清除ETx、降低ET-l；益气、活血治疗能清除血浆ETx，降低血浆ET-1水平，保护血管内皮功能，对继发于COPD的肺动脉高压有预防和治疗作用，从而延缓甚至逆转COPD的病情进展。