肿瘤免疫治疗和化疗的协同效应及其作用机制研究

摘要：近年来，肿瘤治疗领域受到关注的热点之一是免疫治疗与化疗的联合应用，大量基础与临床的研究结果表明，恰当的免疫化疗能够取得较单一疗法更优的抗肿瘤效果，超越了以往认为化疗对免疫系统具有抑制作用、免疫治疗与化疗难以一起应用的传统观念。免疫化疗具有协同抗肿瘤效果的机制是多方面的，化疗可通过增强肿瘤细胞免疫原性、去除免疫抑制以及调节免疫应答反应等方式增强免疫治疗效果；另外，免疫治疗能够逆转肿瘤细胞的化疗耐药性，从而提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性并降低化疗的毒性作用等。目前，肿瘤免疫治疗与化疗协同作用的机制尚未完全清楚，相信通过其相关机制的不断阐明，将进一步提高免疫化疗的抗肿瘤效果并推动其临床应用。

关键词：肿瘤；免疫化疗；免疫抑制

随着肿瘤生物学与肿瘤免疫学基础理论的发展，免疫治疗和化疗的联合使用在多种肿瘤治疗中取得了较单一疗法更优的效果。免疫化疗的联合使用具有多项优点，不仅能逆转肿瘤晚期导致的免疫抑制、提高肿瘤抗原的交叉提呈作用、促进杀伤性T细胞增殖并使其更易杀伤肿瘤细胞，还可以在一定程度上减少化疗的毒性作用以及降低肿瘤细胞耐药性的发生。因此，免疫治疗与化疗的联合使用可作为肿瘤治疗中一种合理方案在未来临床实践中得到广泛重视和应用。

1 化疗的免疫调节作用

1.1 化疗增强肿瘤细胞对免疫杀伤的敏感性

细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyle，CTL）通过分泌细胞因子参与免疫应答，并对肿瘤细胞等抗原物质具有直接的杀伤作用。CTL可通过释放穿孔素、颗粒酶杀伤靶细胞以及通过FasL介导靶细胞的凋亡两种方式发挥作用。不同化疗药物如紫杉醇（paclitaxel，PTX）、多柔比星（doxorubicin，DOX）和顺铂（cisplatin，CIS）处理肿瘤细胞之后，可增强肿瘤细胞对CTL特异性杀伤作用的敏感性，这一效果是通过上调肿瘤细胞表明的甘露糖-6-磷酸受体（mannose-6-phosphate receptors，MPR）来实现的。早期实验表明，MPR可以绑定到颗粒酶B上（Granzyme B，GrzB），并可能在GrzB调节的细胞杀伤过程中起作用。近期实验表明，化疗引起肿瘤细胞表面MPR的上调，能使活化CTL细胞产生的GrzB更易透过并进入肿瘤细胞。但这一上调作用维持的时间较短，因此对化疗和免疫治疗的联合应用选择恰当的时机十分重要。用3-甲基腺嘌呤下调atg5，可以组织化疗引发的肿瘤细胞表面MPR上调。当用siRNA阻断MPR表达时，不同的化疗药物就会降低GrzB的吸收量，CTL细胞介导的杀伤肿瘤细胞作用也显著降低。重要的是，化疗通过使肿瘤细胞对GrzB敏感，可以在一定程度上避开CTLs调节的杀伤过程中对穿孔素的需求，由此使CTLs可以不经过细胞间接触和抗原识别就能对旁观者肿瘤细胞进行杀伤。

1.2 化疗能增强肿瘤细胞的免疫原性

免疫原性指能够刺激机体产生特异性抗体或致敏淋巴细胞的能力。化疗药物可通过引起一系列细胞反应来增强肿瘤细胞的免疫原性。首先，化疗促进肿瘤细胞表达和释放免疫原性物质。当化疗引起肿瘤细胞的应激反应时，细胞表面热激蛋白，尤其是HSP70/90在应激状态下表达增加，这是肿瘤细胞免疫原性的重要体现。用蒽环霉素处理的肿瘤细胞可通过钙网蛋白转运到细胞表面来介导免疫反应，促使树突状细胞激发肿瘤特异性的T细胞免疫反应。某些烷化剂所致肿瘤细胞的DNA交联损伤也能使其具有一定的免疫原性。其次，化疗诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡。通过化疗等手段处理肿瘤细胞并引起其凋亡的同时，细胞表面表达能引起机体免疫反应的蛋白分子，从而引发特异性抗肿瘤免疫反应，这一现象被称为肿瘤的免疫原性细胞死亡。

1.3 化疗对免疫抑制性细胞的清除作用

肿瘤宿主体内存在大量的免疫抑制性细胞，化疗可通过引发细胞凋亡等机制清除免疫抑制性细胞如Treg、MDSC，有利于免疫治疗充分发挥效应。一些抗代谢药如弗达拉滨能降低B细胞型慢性淋巴细胞白血病患者体内Tregs的功能和总数。对于MDSC，化疗药物5-FU具有不明显损伤免疫系统其他细胞情况下选择性杀伤MDSC的特性，同时，与免疫抑制相关的CD4、CD25、Foxp3可调节性T细胞以及MDSC同样被清除，随之更有利于诱导自身反应性T细胞（主要针对肿瘤抗原）的生成与抗肿瘤免疫应答反应，可见，化疗通过清除免疫抑制性细胞有利于增强抗肿瘤免疫反应的诱导。

1.4 化疗改变肿瘤微环境以促进抗原交叉提呈赫尔抗肿瘤免疫应答

免疫细胞和免疫分子并不是全部起抗肿瘤作用，其作用的发挥有赖于其所处的环境。一些化疗药物可通过抑制肿瘤微环境中不利于抗肿瘤免疫的因素调控肿瘤抗原的表达，以及对细胞T辅助分子的激活和抑制来影响肿瘤微环境，从而有利于抗肿瘤免疫应答的生成，这些与抗原的加工提呈相关。例如，化疗可引起肿瘤细胞大量释放HMGB1，HMGB1的释放是肿瘤化疗诱导免疫应答的途径之一，其机制是HMGB1募集并激活iDC，促进DC成熟及增强DC向淋巴结的移动，它可与DC的TLR4结合，抑制吞噬体与溶酶体的融合，以防止被DC吞噬的肿瘤抗原进一步降解。HMGB1通过增加抗原的交叉提呈激活抗原特异性CD8T细胞，增强抗肿瘤效应。

2 免疫治疗对化疗的增强效应

免疫治疗不仅能重建人体免疫系统，保护患者机体平衡不受破坏，还能有效解决患者对化疗的不敏感等难题。它能通过增强抗肿瘤的免疫反应提高患者对化疗的敏感性，既能保证化疗疗效又能提高人体免疫力和减少化疗药物毒性作用。

2.1 DC

DC是目前所知抗原提呈能力最强的专职性抗原提呈细胞，在免疫应答中发挥重要作用。用肿瘤抗原致敏DC再输回机内可进行抗肿瘤生物治疗，已用于临床试治B细胞淋巴瘤、黑素瘤、前列腺癌、多发性骨髓瘤等患者。

2.2 DC+CIK细胞免疫疗法

在体外培养诱导干细胞分化为DC，再用经抗原刺激的树突状细胞诱导CIK细胞产生特异性肿瘤杀伤作用。将DC和自体CIK的过继细胞疗法与大剂量化疗（HDC）结合用于治疗转移性乳腺癌（MBC），联合治疗组患者的免疫功能与生活质量显著提高，疾病控制率（DCR）也有所提高，取得了比单独使用化疗药物更好的效果。

2.3 γδT细胞

γδT细胞是执行固有免疫功能的T细胞，具有多种生物活性，能分泌多种细胞因子，如γδT17细胞能产生IL-17，对肿瘤信号具有放大作用。IL-17A-IL-17R通路功能缺失时，能明显降低化疗效果，当吧γδT细胞过继转移到IL-17A宿主时，可恢复化疗疗效，由此推断，γδT细胞具有一定的化疗增效作用。

参考文献：

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