更昔洛韦诱导治疗婴儿巨细胞病毒肝炎的研究与意义

【摘要】 目的 观察比较更昔洛韦单一诱导与诱导并维持治疗非淤胆型婴儿巨细胞病毒（CMV）肝炎的疗效差别，为临床婴儿CMV肝炎确定合理治疗方案提供有力的理论依据。方法 87例非淤胆型CMV肝炎患儿为研究对象，发病年龄0.05；治疗3个月与治疗前相比，两组患儿肝功能、HCMVpp65抗原阳性率及CMV-IgM阳性率均有显著性差异，P0.05；治疗6个月与治疗前相比，两组患儿肝功能、HCMVpp65抗原阳性率、CMV-IgM阳性率及尿CMVDNA阳性率均无显著性差异，P>0.05，与治疗3个月相比有显著性差异，P0.05。结论 更昔洛韦治疗婴儿非淤胆型CMV肝炎，仅用诱导治疗，无需维持治疗，亦可达到较好疗效。

【关键词】 更昔洛韦；诱导治疗；巨细胞病毒肝炎

巨细胞病毒（CMV）感染引起的肝炎是婴儿肝炎中最常见的一种。治疗上采用抗病毒药物无环鸟苷（GCV）、保肝退黄、调节免疫等措施。但至今具体方案仍未统一，临床上对于是否GCV诱导后继续巩固维持存在争议，多数采用GCV诱导并维持治疗较长时间[1]。但由于婴儿CMV肝炎具有HCMV终生存留于体内，而病损反复仅与免疫状态有关而与CMV拷贝数等无关的特点，且长期应用GCV的副作用较大，因此婴儿CMV肝炎是否需要诱导并维持治疗尚缺乏临床研究证据。本研究观察比较更昔洛韦单一诱导治疗与诱导并维持治疗婴儿CMV肝炎的疗效差别，旨在为临床婴儿CMV肝炎确定合理的治疗方案奠定基础。

1 对象与方法

1.1 研究对象 87例CMV肝炎患儿，符合以下条件：①出生时足月，年龄6个月以内；②符合CMV肝炎诊断标准：肝功能异常，伴或不伴黄疸及肝脾肿大，肝胆B超示无胆道闭锁。将患儿随机分成2组：A组50例，予更昔洛韦诱导治疗2周+维持4疗程；B组37例，予更昔洛韦诱导无维持。CMV肝炎诊断标准参照中华医学会儿科学会感染消化学组1998年11月制订的巨细胞病毒感染诊断方案[2]。

1.2 研究方法 均给予患儿保肝退黄、调节免疫等一般治疗。更昔洛韦购于湖北科益有限药物公司，按照上述分组中介绍的方法进行不同治疗。A组：更昔洛韦10mg/kg/d，分为每12小时1次，静脉滴注，14天为诱导治疗；维持治疗为4周：更昔洛韦5mg/kg/d，每日1次静脉滴注，治疗1周后休息1周，进行下次治疗，共维持4周。B组：更昔洛韦10mg/kg/d，分为每12小时1次，静脉滴注，14天诱导治疗结束。两组诱导结束后，均继续口服中药等保肝调节免疫治疗至6个月。治疗期间分别观察两组临床症状消失情况，每2周检测肝肾功能及血常规观察副作用。治疗前及治疗3个月、6个月分别取静脉血5mL，应用免疫荧光法检测外周血单个核细胞CMVpp65抗原（巨细胞病毒抗原PP65检测试剂盒，购于天津市秀鹏生物技术开发有限公司）；放射免疫法检测血清CMV-IgM；赖氏比色法检测肝功能；取5mL尿液FQ-PCR法检测尿CMVDNA拷贝数，严格按照试剂盒说明书操作；美国BH13MD全自动生化检测仪检测血清ALT水平。所有患儿均行随访：随访时间1年，随访结束时仅检测肝功能与尿CMVDNA。

1.3 统计分析 应用SPSS16.0软件进行统计学分析，计数资料率比较采用χ2检验，两组间比较采用t检验，P

2 结 果

治疗前两组患儿肝功能、外周血单个核细胞HCMVpp65抗原阳性率、CMV-IgM阳性率及尿CMVDNA阳性率相比无显著性差异，P>0.05；治疗3个月，两组患儿肝功能、HCMVpp65抗原阳性率、CMV-IgM阳性率及尿CMVDNA阳性率均无显著性差异，P>0.05，与治疗前相比，两组患儿肝功能、HCMVpp65抗原阳性率及CMV-IgM阳性率均有显著性差异，P0.05；治疗6个月，两组患儿肝功能、HCMVpp65抗原阳性率、CMV-IgM阳性率及尿CMVDNA阳性率均无显著性差异，P>0.05，与治疗前及治疗3个月相比均有显著性差异，P0.05，见表1-4。

3 讨 论

人类CMV（HCMV）属疱疹病毒科，具有潜伏活化的生物学特性，婴幼儿为CMV感染高发年龄。临床发病及疾病转归主要与机体免疫状况有关。免疫力正常的人群感染HCMV可无症状，而免疫力低下的个体多出现严重症状[3]。较大婴幼儿感染后多无症状或表现为与其它病毒感染类似的症状，很少留有后遗症[4]。病理学分析表明，HCMV组织嗜性广泛，任何器官都能受到HCMV感染，而肝脏是CMV的重要靶器官。国内报道HCMV肝炎占婴儿肝炎综合征的30%-40%或更多。先期病毒直接损害宿主细胞，随后伴随CMV引发宿主肝脏的免疫损伤而出现临床症状。虽然CMV终身存在于患儿体内，但多数婴儿CMV肝炎预后良好，肝脏病变可自行恢复，仅少数可发生重症肝炎和肝功能衰竭[5]。因此，不能以CMV是否继续复制活动或消失与否，作为CMV肝炎预后的判断标准。

HCMVpp65抗原被认为是HCMV感染表达的早期抗原，用于检测HCMV在疾病活动性感染的标准方法之一[6]。HCMVpp65抗原血症与该病毒的活动性感染高度一致，抗原阳性细胞出现在HCMV感染的早期，通常在临床典型症状发作前出现，且在发作期间持续存在，治疗后随病毒消失而阴转。HCMVpp65抗原血症作为HCMV活动性感染指标，其敏感性达93%，特异性达100%，因此HCMVpp65表达阳性率在活动性HCMV感染的诊断及预后判断上具有明显的特点和优势，能早期、快速、定量地诊断活动性HCMV感染，已成为目前诊断和监控HCMV活动性感染的基本方法[7]。本研究选用HCMVpp65表达阳性率检测作为观察指标，特异性较高，能较好地反映CMV活动性感染，为本研究提供了技术支持。本研究中同时检测HCMV-IgM阳性率仅达20%，比国内吴冬生等报道低[8]。考虑可能与样本例数及试剂等的影响有关。本研究亦发现HCMV-IgM阳性检出率普遍低于HCMVpp65阳性率，与多数研究一致[9]。考虑由于小儿机体的免疫系统尚未发育完善，病毒可能持续存在，产生的HCMV IgM抗体较难达到检测限，或滞后产生HCMVIgM抗体，易造成假阴性结果，从而使HCMV IgM抗体检出率较荧光定量PCR方法低。

无环鸟苷为病毒多聚酶抑制剂，对CMV具有较强的抑制作用，能有效抑制病毒在肝脏复制，但单独抗病毒治疗对CMV肝炎疗效不佳，说明CMV肝炎发病还存在和病毒复制无关的机制。本研究发现两组治疗后3个月时两组患儿肝功能均较治疗前好转，但仍明显高于正常范围。考虑CMV肝炎治疗3个月疗效尚不稳定，仍需保肝、调节免疫等一般治疗维持；治疗6个月肝功能各项指标与正常值比较无差异，表明单一诱导缓解即能达到治愈CMV肝炎的目的，但是均需要调节免疫等辅助治疗至6个月。因此，本研究结果与部分学者的研究结果一致[10]。基于婴儿CMV肝炎的发病机理，即先为病毒直接损害，后为免疫损伤；CMV病毒是一种弱致病因子，感染后终身存于体内，具有潜伏活化的生物学特性；预后大多良好，肝脏病变可自行恢复而痊愈。因此通过本研究，我们认为，同其它疱疹病毒一样，症状性CMV感染临床治愈并不代表病毒清除，病情控制后CMV极少能再次出现症状性感染，给予调节免疫等基本治疗可以达到同样的疗效。因此，CMV感染治疗重心是提高患儿的免疫水平，而非长期应用抗病毒治疗。临床上长期应用更昔洛韦可致骨髓抑制，引起真菌感染和加重肝功能损害，甚至诱发后期发作的病毒性疾病。基于以上理论基础，本研究结果证实对于婴儿CMV肝炎，无需巩固维持治疗即可达到相同的治疗效果，为临床上减少更昔洛韦长期应用带来副作用提供理论依据。

参考文献

[1] 马战英，陈伟岗，张勇.不同疗程更昔洛韦治疗婴儿巨细胞病毒性肝炎的疗效[J].实用儿科临床杂志，2011，26（13）：1035-1051.

[2] 中华医学会儿科学会感染消化组.巨细胞病毒感染诊断方案[J].中华儿科杂志，1999，37（7）：441.

[3] Kashiwagi Y，Kawashima H，Nakajima J，et al.Efficacy of prolonged valganciclovir therapy for congenital cytomegalovirus infection[J].J Infect Chemother，2011，17（4）：538-540.

[4] Gandhi MK Khanna R.Human cytomegalovirus：clinical aspects，immune regulation，and emerging treatments [J].Lancet Infect Dis，2004，4（12）：725-738.

[5] Mamun-Al-Mahtab，Rahman S，Khan M.Acute cytomegalovirus hepatitis in immunocompetent host[J].Kathmandu Univ Med J（KUMJ），2009，7（25）：79-81.

[6] Liu YC，Liu HL，Liu Y，et al.Establishment of detection method for HCMVpp65 of

the blood donors and its application in blood bank[J].Zhongguo Shi Yan Xue Ye Za Zhi，2004，12（4）：528-530.

[7] 孙立山，周文达.人巨细胞病毒感染的实验室诊断研究进展[J].检验医学，2005，20（3）：284-286.

[8] 吴冬生，王三男，王榴红.肝炎综合征婴儿HCMV-IgM定量检测的临床价值[J].放射免疫学杂志，2010，23（5）：552-553.

[9] Choi SM，Lee DG，Lim J，et parison of quantitative cytomegalovirus real-time PCR in whole blood and pp65 antigenemia assay：clinical utility of CMV real-time PCR in hematopoietic stem cell transplant recipients [J].J Korean Med Sci，2009，24（4）：571-578.

[10] Lazzarotto T，Varani S，Guerra B，et al.Prenatal indicators of congenital cytome galovirus infection[J].J Pediatr，2000，137（1）：90-95.