头孢唑啉钠合成工艺改进

摘 要：本实验对头孢唑啉钠合成工艺进行研究。通过实验确定最佳实验条件为：混合酸酐的制备时间为60分钟，头孢唑啉钠合成温度为2摄氏度，头孢唑啉钠合成时间为2小时，结晶时间为60分钟，结晶温度为三摄氏度。按实验最佳条件实验，收率比原有工艺提高5%。

关键词：头孢唑啉钠；合成；研究

头孢唑啉钠别名：先锋霉素Ⅴ、西孢唑啉、唑啉头孢菌素、凯复卓、先锋5号等。头孢唑啉为第一代头孢菌素，抗菌谱广对革兰阳性球菌均有良好抗菌活性，肺炎链球菌和溶血性链球菌对本品高度敏感。头孢唑啉钠适用于治疗革兰氏阳性菌，革兰氏阴性菌如葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌变形杆菌等引起尿道感染、呼吸道感染、妇产科感染、耳鼻喉科感染、皮肤和软组织感染，严重感染和败血症等[1-6]。本实验对头孢唑啉钠合成工艺进行研究。

1 主要试剂及仪器

1.1 试剂：硫酸（ 珠海市河洲精细化工有限公司）、三乙胺（襄樊强峰化工有限公司）、丙酮（ 东莞市盛龙化工有限公司）、异丙醇（襄樊强峰化工有限公司）、四氢呋喃（上海康亮化工有限公司）、二氯甲烷（ 上海康亮化工有限公司）、盐酸（ 东莞市盛龙化工有限公司）、二氯甲烷（潍坊海洲化工有限公司）、乙醇（ 东莞市盛龙化工有限公司）、氢氧化钠（潍坊海洲化工有限公司）。

1.2 仪器：Flexar液相色谱仪（珀金埃尔默仪器（上海）有现公司）、精密显微熔点测定仪（上海精科物理光学仪器厂）、PHS-3C型酸度计（金坛市顺华仪器有限公司）、瑞士梅特勒-托利多MS精密天平（梅特勒-托利多中国公司）、HQ-50高端试剂级超纯水机（郑州华新电气公司）、Bruker AV.400型核磁共振仪、Esquire 3000型LC-MS质谱仪、JULABO 实验室温度控制器（优莱博技术（北京）有限公司）、IKA RV10 控制型 V 旋转蒸（广州仪科实验室技术有限公司）、PC 200-G 50 恒温水浴（赛默飞世尔科技（中国）有现公司）、HN超声波清洗机加热型（上海汗诺仪器有限公司）、TU-1901 双光束紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）、M24×1.5型磁力搅拌器（威海景达化工机械有限公司）。

1.3 色谱柱：奥泰公司 C18 色谱柱（284 mm×4.6mm，5μm）。

1.4 对照品：头孢唑啉钠 购自中国药品生物制品检定所。

2 分析方法

依据查阅文献及考查的结果，确定色谱条件如下[7-12]。流动相：乙腈：5g/L柠檬酸：三乙胺（体积比为160∶840∶2）为流动相，检测波长：254nm，流速：1.0m・min-1。柱温：30℃。理论板数按头孢唑啉钠计算应不得低于2000。

3 实验条件的选择

3.1 混合酸酐的制备过程时间考察

分别采用40分钟、50分钟、60分钟、70分钟、80分钟为反应时间。采用40分钟为反应时间时4收率为52.2%；采用50分钟为反应时间时4收率为59.2%；采用60分钟为反应时间时4收率为65.2%；采用70分钟为反应时间时4收率为65.3%；采用80分钟为反应时间时4收率为65.3%.实验结果表明反应到60分钟时，收率不在随着时间的增加而增加，所以选择60分钟为反应时间。

3.2 头孢唑啉钠合成过程温度考察

滴加三乙胺后分别采用0摄氏度、2摄氏度、4摄氏度、6摄氏度、8摄氏度、10摄氏度为反应温度。反应温度为2摄氏度时收率为63.2%；反应温度为4摄氏度时收率为62.2%；反应温度为6摄氏度时收率为61.2%；反应温度为8摄氏度时收率为55.7%；反应温度为10摄氏度时收率为53.1%。实验结果表明反应温度为2摄氏度时收率最高，所以选择2摄氏度为反应温度。

3.3 头孢唑啉钠合成过程反应时间考察

滴加三乙胺后采用2摄氏度进行反应。分别将反应时间设为0.5小时、1小时、1.5小时、2.0小时、2.5小时、3.0小时、3.5小时。反应时间为0.5小时收率为43.2%；反应时间为1小时收率为43.2%；反应时间为1.5小时收率为56.7%；反应时间为2小时收率为63.2%。

反应时间为2.5小时收率为63.3%；反应时间为3.0小时收率为63.1%；反应时间为3.5小时收率为63.2%。实验结果表明反应2小时后收率不再增加，所以选择反应时间为2小时。

3.4 结晶时间的考察

分别采用30分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟为结晶时间。结晶时间为30分钟时头孢唑啉钠收率为56%，结晶时间为60分钟时头孢唑啉钠收率为63.5%，结晶时间为90分钟时头孢唑啉钠收率为63.2%，结晶时间为120分钟时头孢唑啉钠收率为63.3%，结晶时间为150分钟时头孢唑啉钠收率为63.5%。实验结果表明结晶60分钟后收率无明显提高，所以选择结晶时间为60分钟。

3.5 结晶温度的考察

分别采用三摄氏度、五摄氏度、七摄氏度、九摄氏度、十二摄氏度为结晶温度。结晶温度为三摄氏度时头孢唑啉钠收率为65.9%，结晶温度为五摄氏度时头孢唑啉钠收率为63.5%，结晶温度为七摄氏度时头孢唑啉钠收率为63.3%，结晶温度为九摄氏度时头孢唑啉钠收率为55.5%，结晶温度为十二摄氏度时头孢唑啉钠收率为50.5%。实验结果表明结晶温度为三摄氏度时头孢唑啉钠收率最高，所以选择结晶温度为三摄氏度。

4 讨论

本实验对头孢唑啉钠合成工艺进行研究，对头孢唑啉钠合成工艺进行改进。通过实验确定最佳实验条件为：混合酸酐的制备时间为60分钟，头孢唑啉钠合成温度为2摄氏度，头孢唑啉钠合成时间为2小时，结晶时间为60分钟，结晶温度为三摄氏度。按实验最佳条件实验，收率比原有工艺提高5%。

参考文献

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