反应温度控制对头孢曲松钠合成质量及收率的影响

摘 要：本文对反应温度对头孢曲松钠合成质量及收率的影响进行研究。实验结果表明随着温度的升高7-氨基头孢烷酸分解的比例也相对的升高。

关键词：头孢曲松钠；质量；影响

3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸，是玉米浆通过头孢菌发酵得到的头孢菌素C，头孢菌素C在酰胺键处水解得到7-AcA。7-氨基头孢烷酸（简称7-ACA），是头孢菌素中最常用的母核，7-ACA有两个活性基团，在这两个活性基团上连接不同的侧链，就构成不同性质的头孢类抗生素，如头孢噻肟（cefotaxime）、头孢呋辛（cefuroxime）、头孢三嗪（ceftriaxone）、头孢哌酮（cefoperzone）等。7-氨基头孢烷酸为头孢曲松钠合成主要原料之一。文献报道称在头孢美唑制备中间体-7-氨基头孢烷酸的合成过程中反应时的温度对杂质的含量影响是非常大的，所以本实验通过研究温度对7-氨基头孢烷酸的影响来确定头孢曲松钠的合成工艺。

1 仪器与试药

卓越ZYULUP-A-20T实验室超纯水机（四川卓越水处理设备有限公司）；莱伯泰科LC600高效液相色谱仪（北京莱伯泰科仪器股份有限公司）；上海元析UV-9000型紫外可见分光光度计（上海元析仪器有限公司）；上海舜宇恒平AE124C内校电子分析天平（北京联合科仪科技有限公司）；KQ250DE超声波清洗器超声波检测仪器（烟台鑫康商贸有限公司）；ULABO 实验室温度控制器（优莱博技术（北京）有限公司）；Orion Star A 便携式专业型pH测量仪（赛默飞世尔科技水质分析仪器）；HH-601超级恒温水浴（江苏金坛市亿通电子有限公司）。头孢曲松钠对照品由中国药品生物制品检定所提供。氢氧化钠（上海唯勤生物化学技术有限公司）、乙腈（天津益仁达化工有限公司）、甲醇（天津益仁达化工有限公司）、磷酸（上海唯勤生物化学技术有限公司）、四丁基氢氧化铵（上海唯勤生物化学技术有限公司）。

2 实验

2.1 实验方法

称取7-氨基头孢烷酸0.1克加入20毫升水，加少量1mol/L氢氧化钠溶液使7-氨基头孢烷酸溶解，加入80毫升水，再50毫升1mol/L氢氧化钠溶液，至于不同温度下进行搅拌，定时取样检测。

2.2 实验结果

20摄氏度5分钟时7-氨基头孢烷酸含量为百分之八十五点一，10分钟时7-氨基头孢烷酸含量为百分之八十四点六，15分钟时7-氨基头孢烷酸含量为百分之八十四点三，20分钟时7-氨基头孢烷酸含量为百分之八十三点九，25分钟时7-氨基头孢烷酸含量为百分之八十三点七，30分钟时7-氨基头孢烷酸含量为百分之八十三点五，35分钟时7-氨基头孢烷酸含量为百分之八十三点一，40分钟时7-氨基头孢烷酸含量为百分之八十二点七，45分钟时7-氨基头孢烷酸含量为百分之八十二点五，50分钟时7-氨基头孢烷酸含量为百分之八十一点九；40摄氏度5分钟时7-氨基头孢烷酸含量为百分之八十二点八，10分钟时7-氨基头孢烷酸含量为百分之八十一点八，15分钟时7-氨基头孢烷酸含量为百分之八十点七，20分钟时7-氨基头孢烷酸含量为百分之七十九点九，25分钟时7-氨基头孢烷酸含量为百分之七十九点一，30分钟时7-氨基头孢烷酸含量为百分之七十八点三，35分钟时7-氨基头孢烷酸含量为百分之七十七点七；60摄氏度5分钟时7-氨基头孢烷酸含量为百分之七十三点九，10分钟时7-氨基头孢烷酸含量为百分之六十九点八，15分钟时7-氨基头孢烷酸含量为百分之六十五点一，20分钟时7-氨基头孢烷酸含量为百分之六十四点九，25分钟时7-氨基头孢烷酸含量为百分之六十四点三；80摄氏度1分钟时7-氨基头孢烷酸含量为百分之七十五点三，2分钟时7-氨基头孢烷酸含量为百分之七十一点一，3分钟时7-氨基头孢烷酸含量为百分之六十五点二，4分钟时7-氨基头孢烷酸含量为百分之六十三点三，5分钟时7-氨基头孢烷酸含量为百分之六十点三，6分钟时7-氨基头孢烷酸含量为百分之五十五点一。

3 含量测定方法

3.1 色谱条件

依据查阅文献及考查的结果，确定色谱条件如下。色谱柱为安捷伦Cl8规格为（4.6mm×250mm，5um）；0.005mol/L四丁基氢氧化铵溶液-乙腈（80：20）为流动相；检测波长为220nm。理论板数按7-氨基头孢烷酸峰计算应不得低于2000。

3.2 供试品溶液的制备

精密量取实验药液适量至50毫升容量瓶内用流动相定容，摇匀，即得。

3.3 对照品溶液的制备

精密称取7-氨基头孢烷酸对照品约10mg，用流动相溶解并稀释成每1ml中含0.1mg的溶液，作为对照溶液。

3.4 准曲线的制备

制备浓度为0.05、0.1、0.3、0.5、0.7、0.9、1.1、1.3、1.5mg・mL-1的对照品溶液，分别精密吸取10μL注入HPLC，记录色谱图。以峰面积积分值A（μg）为横坐标，进样量为纵坐标，绘制标准曲线，计算回归方程。试验表明，7-氨基头孢烷酸对照品在0.05～1.5mg・mL-1范围内线性关系良好。

3.5 回收率试验

采用加样回收试验，取已知含量的同一批供试品各6份，精密称定，分精密添加一定量的7-氨基头孢烷酸对照品，按供试品制备所述方法制备供试品溶液，测定含量（同时测定样品含量），计算回收率。6次测定的平均回收率为99.3%，RSD为0.63%。

4 讨论

实验结果表明随着温度的升高7-氨基头孢烷酸分解的比例也相对的升高。通过实验研究发现反应温度如果在5到6度的时候，头孢曲松钠的杂质含量非常低，同时收率也很高，如果反应的温度大于8摄氏度的时候，杂质的含量明显升高，同时头孢曲松钠的收率开始明显下降。

参考文献

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