抗生素类药物头孢地尼的工艺改进研究

【摘要】头孢地尼的合成方法是：用（ Z ）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基硫代乙酸（S-2-苯并噻唑）酯与7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸进行缩合，再脱去保护基得到头孢地尼成品。本文主要介绍通过精制起始原料7-AVCA，并运用全程低温缩合反应工艺，最后调整脱保护反应时间和碱溶时间，来达到提高头孢地尼质量的目的。

【关键词】头孢地尼，提高含量，收率，精制

第一章前言

头孢地尼（Cefdinir） 属于第三代头孢菌素，是日本滕泽药品工业株式会社生产的一种抗生素，具有广谱抗菌作用，对革兰阳性菌和革兰阴性菌有广范围的抗菌谱，特别是对革兰阳性菌中的葡萄球菌属、链球菌属等，比以往的口服头孢菌素有更强的抗菌活性，其作用方式是杀菌性的。对多种细菌产生的β-内酰胺酶稳定，对β-内酰胺酶的产生菌也具有优异的抗菌活性。作用机制为阻止细菌细胞壁的合成，对青霉素结合蛋白（PBP）1（1a，1bs）、2、3的亲和力强，但对不同细菌的活性部位有所差异。非临床毒理研究：在大鼠和犬等试验动物中对头孢地尼进行的急性和慢性毒性研究表明，头孢地尼可被很好耐受。未发现头孢地尼有致畸性和致突变性，从而得到了良好的临床效果。美国药典1998年已预收载【1】。由于其良好的抗菌作用和潜在的医用价值，因此国外对它的合成方法研究较多。

目前，头孢地尼合成方法主要有：

一酰氯法：是板根和夫等以头孢母核为起始原料进酰化反应形成化合物，再将该化合物与硫脲反应生成噻唑环而形成头孢地尼。该法中酰氯法易控制，生产物也较稳定，但对设备要求较高，工业生产上有一定的困难。

二是Lee，G，S板根和夫等以头孢母核为起始原料进酰化反应形成化合物，再将该化合物与硫脲反应生成噻唑环而形成头孢地尼，该法条件要求严格，收率略低于酰氯法和活性酯法。

三活性酯法：是由不同种类的活性中间体与头孢母核进行缩合反应，再脱去保护基生成头孢地尼。该法中生产物较稳定，对设备要求也比较容易实现，因此，常用于工业生产。

我公司现阶段生产头孢地尼采用的是活性酯法。工艺路线是：以7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸为起始原料，经缩合，脱保护两部反应，合成头孢地尼。

在车间和实验室采用原工艺合成头孢地尼时，含量稳定在95-96.5%。为了提高产品质量，增强产品的市场竞争力，我们将该工艺进行优化，通过抑制杂质的生成，从而提高头孢地尼的质量。据文献报道【2】，7-AVCA中存在的杂质，直接影响头孢地尼的质量。为了避免原料中杂质对反应的影响，我们首先，将原料7-AVCA进行了精制。其次，为了抑制缩合反应中副产物的生成，提高原料的转化率，我们将反应控制在低温条件下进行，并用高效液相色谱仪监控反应终点。最后，为了降低碱性条件对脱保护反应的影响，并提高缩合物的转化率，适当缩短碱溶时间，并在加入有机酸脱保护基后延长反应时间，以达到提高含量及收率的目的。

第二章实验内容

第一节精制7-AVCA

1.1目的

文献中记载【2】了原料7-AVCA中的杂质，直接影响了合成头孢地尼的质量。为了避免原料中存在的杂质影响头孢地尼质量，我们将7-AVCA进行精制。

1.2 精制方法

在碱性条件下，将7-AVCA溶解，加炭除去杂质后，加酸，调节Ph，使7-AVCA析出。

1.3实验步骤

a、将7-AVCA和水投入三口瓶中，搅拌均匀；

b、滴加碱液，至7-AVCA全溶；

c、加炭搅拌；

d、用稀酸调Ph，使7-AVCA析出；

e、降温至0℃；

f、次日过滤，得白色结晶性粉末。

1.4实验数据

1.5 结果分析

将7-AVCA精制后，能够将7-AVCA含量提高0.9%-1.1%，有效达到了提高起始原料内在质量的目的。

第二节缩合反应优化

2.1目的

据文献报道【3】，降低反应温度，能够抑制缩合反应中副产物的生成。因此，我们选择在缩合反应中，适当降低反应温度来抑制副产物的生成，从而提高缩合物的质量。

2.2 实验方法

用上述精制的7-AVCA投料，降低反应温度，使7-AVCA和活性酯在较低温度下进行缩合反应，并用高效液相色谱仪监测反应终点。

2.3 实验步骤

a、将7-AVCA、活性酯和有机溶媒投入到三口瓶中，搅拌均匀；

b、低温条件下，滴加有机碱，HPLC监测反应终点；

c、反应完毕，加溶媒，搅拌15min；

d、加炭， 搅拌15min后过滤；

e、加入有机酸调Ph，使结晶析出，搅拌0.5h；

f、再加入溶媒，搅拌1h；

g、降温至0℃；

h、过滤，得白色结晶性粉末。

2.4 实验数据

2.5结果分析

降低反应温度，会使反应时间延长（缩合反应原工艺需要1.5小时，新工艺需要4-6小时），但是从对反应中控的结果和对缩合物的检测结果来看，全程低温缩合反应，能够实现提高缩合物质量的目的。首先，从中控结果可以看出，主峰含量比工艺优化前提高了约1-2个百分点。其次，从中间产物的含量看，缩合物的含量比工艺优化前也提高了1个百分点。再从收率的角度看，优化条件后的收率，也比之前提高了4-6个百分点。因此，可以将优化后的工艺推广到实际生产中，在提高缩合物含量的同时，又取得了一定的经济效益。

第三节 脱保护反应

3.1目的。为了使缩合物充分反应，提高缩合物的转化率，在滴加有机酸后，将反应时间由原来的1h延长到2h。据文献报道【4】，碱性物质对β-内酰胺环有破坏作用，为了减少长时间的碱性条件对头孢地尼的破坏，将碱溶时间由原来的3h缩短到1h。

3.2实验步骤

a、将缩合物和有机溶媒投入到三口瓶中；

b、滴加有机酸，反应2小时；

c、滴加碱液，搅拌1h；

d、滴加溶媒，搅拌0.5h；

e、加炭，搅拌0.5h；

f、过滤，分层；

g、用酸调Ph，使头孢地尼析出，搅拌1h；

h、降温到0℃；

i、次日过滤，得淡黄色结晶性粉末。

3.3 实验数据

3.4 结果分析

从脱保护中控的结果可以看出，工艺优化后，主峰比优化前增长了1-5个百分点，而原料的残剩余量则比原工艺降低了0.1-0.6个百分点，且延长反应时间，能够提高缩合物的转化率，从而将收率提高了2%以上。而缩短碱溶时间，使得头孢地尼成品的含量也从原来的95-96.5%提高到了97.5%以上，提高了2个百分点以上。

结论

头孢地尼（Cefdinir） 属于第三代头孢菌素，具有广谱抗菌作用，目前，已经取得了良好的临床效果。其合成方法有很多种，但活性酯法的合成路线操作简便，设备要求不高，产生的三废较少，且收率要高于其他合成方法，故利于进行大规模生产。

通过对上述实验结果的分析总结可证明，通过提高起始原料的内在质量；全程低温的缩合反应；以及延长脱保护反应时间，并缩短碱溶时间，可以有效的将头孢地尼的含量提高到97.5%以上，同时又使合成总收率提高到一个较好的水平，固此法具有较高的实用价值和经济意义。

参考文献：

[1] 美国药典[M].1998，227-231.

[3]CN101565427A

[4]EP1842852A1

[5]JP3109094A

[6]WO200404615A1

[7]WO2006053625A1