头孢曲松治疗梅毒研究进展

[摘要]目前青霉素G仍然是治疗梅毒首选药物。然而，对于青霉素过敏者，如何选择药物是一个值得重视的问题。头孢曲松是三代头孢菌素，近年来体外试验和临床研究均表明头孢曲松治疗梅毒具有较好的疗效，尤其是对早期梅毒疗效肯定，可以作为青霉素G的替代性药物。建议进行更大规模的、多中心的随机对照性研究，来进一步比较头孢曲松和青霉素治疗梅毒的疗效。

[关键词]梅毒；头孢曲松；青霉素

自从Mahony于1943年开始使用青霉素治疗梅毒，至今已经有77年的历史。目前，青霉素G仍然是治疗梅毒首选药物。然而，对于青霉素过敏者，如何选择药物是一个值得重视的临床问题。美国CDC建议进行青霉素脱敏疗法，但由于程序繁杂等多方面的原因，国内很少开展。口服四环素、红霉素、多西霉素虽被推荐为青霉素过敏者的替代方案，但研究资料及临床经验积累远不如青霉素多，和青霉素治疗的对照性研究非常缺乏，疗效可能不如青霉素高。尤其是妊娠梅毒，禁用四环素和多西环素，而红霉素治疗妊娠霉素的失败率非常高。妊娠梅毒使用红霉素治疗，胎儿几乎无一幸免地发生先天梅毒。青霉素治疗梅毒的疗效的早期研究主要在20世纪40年代和50年代，那时候还没有开始随机对照实验的方法。另外，近年来偶有报告青霉素治疗早期梅毒失败。因此，近年来梅毒学家们一直在研究并寻求其它非青霉素类药物来治疗梅毒，其中研究最多、疗效比较肯定的是头孢曲松。

头孢曲松是肠道外给药的抗生素，生物利用度高，血药浓度高，广泛分布于各种组织和体液中，可穿过血脑屏障，半衰期在三代头孢菌素中是较长的，约8小时。20世纪80年代，美国学者Johnson研究发现头孢曲松和青霉素均可治愈实验性兔梅毒，两者具有同等的疗效。在体外研究中，头孢曲松对梅毒螺旋体的最小抑菌浓度为0.006μg/ml，导致50％的梅毒螺旋体丧失活动能力的头孢曲松浓度为0.01μm/ml，此血药浓度对头孢曲松来说是非常容易达到的，健康志愿者接受静脉滴注头孢曲松1g，48小时后血浆中药物浓度仍>2μg/ml。头孢曲松是治疗梅毒很具潜力的药物，适用于大多数青霉素过敏的梅毒患者，尤其是对一些伴有免疫功能低下的梅毒患者，研究证实头孢曲松是有效的。2007年，中国疾病预防控制中心制定的性传播疾病临床诊疗指南已明确将头孢曲松列为青霉素的替代性药物，治疗早期梅毒、神经梅毒。需要指出的是，头孢菌素和青霉素之间存在大约10％的交叉过敏反应，因此确定对青霉素过敏的患者，使用头孢曲松应当谨慎，必要时做头孢曲松皮试。

1　头孢曲松治疗早期梅毒

目前临床上常见的梅毒主要是早期，研究表明头孢曲松治疗早期梅毒疗效是肯定的。郑占才等于1997～1999年对头孢曲松与苄星青霉素治疗早期梅毒的疗效进行了对比研究。头孢曲松组33例，(罗氏芬)1.0g，静脉滴注，每目1次，连续15天；对照组29例，用苄星青霉素240万单位，肌肉注射，每周1次，连用3周。结果两组在硬下疳愈合时间、梅毒皮疹消退时间、吉海氏反应发生率、治疗后6个月和12个月RPR阴转率方面均无明显差异(P

2　头孢曲松治疗妊娠梅毒

黄蓉等用头孢曲松钠每日1～2g，连续10～15天治疗妊娠期发现梅毒的感染者，在接受一个规范疗程的治疗后，孕妇的RPR滴度至少可下降1～2个滴度，部分患者滴度下降4倍或转阴。对RPR未转阴者，在停药2～3个月后如时间允许可进行第二个疗程的治疗。无论RPR是否转阴，他们的婴儿出生后均无任何临床症状。作者认为头孢曲松钠在治疗妊娠期梅毒安全性高，疗效好，具有广阔的治疗前景。周平玉等用头孢曲松治疗了11例有青霉素过敏史或皮试阳性的早期梅毒孕妇，一期梅毒3例，二期梅毒8例。用头孢曲松250mg每天定时肌内注射1次，一期梅毒用7天，二期梅毒用10天，均于妊娠第28周重复治疗1个疗程。结果所有新生儿均无先天梅毒临床表现，其血清RPR滴度亦未超过母亲血清的4倍。所有新生儿在随访期内均无胎传梅毒的临床表现，血清RPR均为阴性或转阴。因此推测头孢曲松能有效预防和治疗胎传梅毒。

3　头孢曲松治疗潜伏梅毒

体检时查出梅毒血清阳性，但从未出现过梅毒症状和体征，称为潜伏梅毒。而显性梅毒治疗后，症状和体征已经消失，但血清尚未转阴者，不能称为潜伏梅毒。潜伏梅毒发病机理尚不清楚，患者可能具有一定体质特殊性，或细胞免疫功能相对较低，或螺旋体菌株方面的差异，抑或早期症状极轻微而被忽视，耽误了治疗，症状自然消退后血清保持阳性，是否与这些因素有关，尚需进一步研究。由于潜伏梅毒病期相对较长，因此治疗后约有50％患者非梅毒螺旋体抗原血清试验不能最终转阴。Smith等分别用头孢曲松和普鲁卡因青霉素对伴有HIV感染的潜伏梅毒患者共31例进行了治疗，所有患者RPR滴度均≥1：4，没有梅毒的临床症状。31例患者随机分为两组，其中15例使用头孢曲松1g，肌肉注射，每日1次，连用15天；16例使用普鲁卡因青霉素2.4MU，肌肉注射，每日1次，同时口服丙磺舒每次500mg，每日4次，连用15天。共随访

到24例患者。结果头孢曲松组有71％(10/14)、普鲁卡因青霉素组有70％(7/10)患者RPR滴度下降4倍以上。头孢曲松组l例出现复发，2例血清抵抗；青霉素组2例复发，3例血清抵抗。头孢曲松和普鲁卡因青霉素治疗潜伏梅毒，两组在治疗后梅毒血清改善方面没有显著差异(P=0.94)，但治疗后两组均有患者发生血清抵抗或血清复发。

4　头孢曲松治疗血清固定

梅毒治疗后，部分患者可能出现血清固定。经规范驱梅治疗后临床表现消失，早期梅毒6～12个月、晚期梅毒12 24个月，其血清反应素试验仍不转阴者称为血清固定。发生血清固定的原因尚未完全明了，推测可能和患者自身的免疫状态有关，主要是细胞免疫功能受到抑制。HIV感染者容易发生血清固定，与其免疫功能低下有关。血清固定也可能和梅毒治疗不及时、抗梅药物选择不规范有关。在有些患者，也不能排除体内某些组织残存梅毒螺旋体，存在潜在性的活动性病变，血清固定的进一步治疗是非常困难的。有作者研究了头孢曲松对早期梅毒血清固定的疗效，施辛等将47例出现血清固定的早期梅毒患者随机分成两组，47例患者均为早期梅毒患者，均未行腰穿，已接受苄星青霉素规范治疗，临床表现消失，6个月以后，其血清RPR仍不转阴。治疗组24例，以头孢曲松1.0静脉滴注，每日1次，连续15天复治；对照组23例，以苄星青霉素240万u肌注，每周1次，连续3周复治。复治后第3、6个月均复查RPR。以RPR转阴为痊愈，RPR下降2个或2个以上滴度为有效，RPR下降不到2个滴度为无效判定结果。结果：复治6个月后，治疗组痊愈23例，有效1例，痊愈率为95.83％；对照组痊愈17例，有效4例，痊愈率为79.92％，两者差异有统计学意义(X2=4.452，P

5　头孢曲松治疗神经梅毒

头孢曲松可穿过血脑屏障，在脑脊液中血药浓度较高，这是头孢曲松治疗神经梅毒的药代动力学基础。头孢曲松治疗神经梅毒国外有一些研究报告，国内报告较少。Marra等用随机开放试验对静脉用头孢曲松和静脉用青霉素G对伴有HIV－1感染的神经梅毒患者的治疗效果进行了研究，头孢曲松组18例，青霉素G组18例。比较两组患者治疗后脑脊液白细胞计数、脑脊液蛋白浓度和脑脊液VDRL滴度这三项检查改善情况，发现两组之间没有明显差异。然而，头孢曲松组患者血清RPR滴度下降必比青霉素组快，有显著差异。尽管该研究结果并不意味着要放弃青霉素或采用头孢曲松治疗神经梅毒，但提示对于伴有HIV－1感染的神经梅毒患者，头孢曲松确实是一个合理的替代性药物。Shann等报告用头孢曲松成功治愈1例有症状的神经梅毒患者。该患者为61岁男性异性恋者，患者脑实质和脑间质均受累，半年来言语困难，左侧肢体不全麻痹，行为异常，思维混乱，迫害妄想。经梅毒血清学、脑脊液、脑CT等检查诊断为神经梅毒。患者既往有青霉素过敏史，因担心有10％的可能性发生青霉素和头孢菌素之间的交叉过敏反应，患者被收人院治疗，在抢救措施齐备的情况下，静脉用头孢曲松50mg进行过敏测试。然后用头孢曲松每日1g，连续14天，前3天静脉滴注，后11天肌肉注射。治疗后随访至36个月，患者在记忆力、言语能力以及肢体活动能力等方面均有改善，血清RPR滴度由1：128下降至1：16。脑脊液中RPR在36个月时转阴，脑脊液中蛋白含量持续稳定下降，由最初的2.03/L下降到0.55g/L。提示对于HIV阴性的神经梅毒患者，头孢曲松是一个有用的替代治疗手段。

6　结语

综上所述，头孢曲松治疗梅毒具有较好的疗效，尤其是对早期梅毒的疗效肯定，可以作为青霉素G的替代性药物。当然，目前的研究资料样本偏小，头孢曲松应用时间还远不如青霉素长久。建议进行更大规模的、多中心的随机对照性研究，进一步比较头孢曲松和青霉素治疗梅毒的疗效。