罗格列酮心脏安全性的思考

文章编号：1009-5519（2007）23-3477-02 中图分类号：R5 文献标识码：A

1 问题的提出

胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物（TZD）是糖尿病期望值较高的防治药物，能够显著改善胰岛素抵抗（IR），具有预防糖尿病（一些相关研究亦显示其效果，如马来酸罗格列酮商品名：文迪雅，可以使糖尿病前期患者发生糖尿病的风险下降60%，而阿卡波糖和二甲双胍分别仅为25%和30%）、延缓2型糖尿病（T2DM）病程进展和保护β细胞功能的作用，还期望通过改善IR来改善大血管病变结局。

2007年5月，Steven Nissen和Kathy Wolski在《新英格兰医学杂志（NEJM）》上发表了一遍综述，对42项临床试验数据进行荟萃分析，提出了目前广泛用于T2DM患者的口服降糖药，罗格列酮可能升高患者心肌梗死（MI）和心源性死亡危险。

涉及27 843例T2DM患者的随访时间至少24周，随机分组，15 560例患者服用罗格列酮，12 283例患者接受安慰剂或其他活性降糖药物治疗，两组相比，前者共发生86例MI和39例心源性死亡，相应地，对照组分别为72例和22例，罗格列酮组患者发生MI的比值比（OR）为1.43(95%可信区间为1.03~1.98，P=0.03 )，心源性死亡的OR为1.64(95%可信区间为0.98~2.74，P=0.06)。该结果提示在接受罗格列酮治疗的T2DM患者中，MI和心源性死亡发生的比例有统计学意义的增加，从而引起了医学界和公众的广泛关注。在此之前，2006年8月，研制和生产罗格列酮的葛兰素史克公司（GSK）曾向美国食品药品管理局（FDA）提交了他们自己所做的汇总分析（分析样本与Nissen等分析样本有部分重叠），该分析提示短期服用罗格列酮可使心脏疾病的发病风险增加30%~40%。2007年5月21日FDA也“安全警示”：对GSK被批准用于治疗T2DM的药物罗格列酮存在“严重顾虑”。

2 质疑

NEJM在发表Nissen等综述文章随附的编辑评论中，Bruce Psaty和Curt Furberg进一步对处方罗格列酮的整体依据提出质疑。GSK已经回应道，“极其不赞同”NEJM文章的观点。

该文供决策参考的两个最可靠的研究是糖尿病转归进展试验（ADOPT，发表于NEJM）和雷米普利与罗格列酮治疗减少糖尿病发病的评估（DREM，发表于The Lancet）。ADOPT是一项为期4~6年的血糖控制试验，4 360例T2DM患者，随机分为罗格列酮、二甲双胍或格列本脲单药治疗组，中位疗程为4年。罗格列酮与其他两种口服降糖药比较，风险比从0.58~1.52不等，95%可信区间一致，惟一有意义的相关发现是罗格列酮治疗组患者充血性心力衰竭事件多于格列本脲治疗组（事件数为22∶9）。DREM是对糖尿病前期患者罗格列酮或雷米普利长期治疗能否降低T2DM的风险进行的评估，5 269例患者被随机分为罗格列酮或安慰剂组以及雷米普利或安慰剂组，随访发现罗格列酮、雷米普利和安慰剂组出现心血管事件患者例数相近，MI以及MI/卒中/心血管复合事件发生率，罗格列酮组分别为0.6%（对照组0.3%）和1.2%（对照组0.9%），两个结果均无统计学意义。

Nisson等荟萃分析有一定局限性，可能对分析结果的客观性产生影响。（1）该文所分析数据多来自小样本，且系短期（24～52周左右），纳入分析的很多研究，最初也不是为了观察心血管转归，以评价心血管安全性为研究点，主要是评价药物降糖效果为目的的临床研究；（2）因无原始资料，只能采取文献发表的数据，无法进行时间事件分析（time to event analysis），即无法对服药时间和事件发生的相关因果关系进行分析。而且由于事件数较少，事件分类的微小变化很可能导致OR值的改变；（3）该文所涉及的各个独立临床研究中，缺乏对MI的统一定义和中心性的判断方法；（4）T2DM患者本身是心血管疾病的高危人群，而心血管疾病又是T2DM常见的并发症，约70%～80%的T2DM患者最终死于心血管疾病。因此，与其他专门考察药物对心血管影响的临床试验所预设的事件数相比，该文中的心血管事件和死亡事件的发生数较低。

罗格列酮2000年9月获准在中国生产和销售，用于T2DM患者的长期血糖控制。在中国的T2DM人群中已经广泛使用，目前尚未发现类似不良事件的报道。

3 如何对待

FDA表示：FDA注意到与罗格列酮相关的安全性问题，虽然Nissen等的荟萃分析显示，服用罗格列酮的病人心脏缺血事件和心脏相关死亡发生的危险性明显增加，但是，来自其他已发表的罗格列酮长期临床研究数据，在罗格列酮对缺血性心脏病的风险的影响方面则显示了相反证据，故FDA目前对该荟萃分析所报告的心血管事件增加的临床意义无法肯定。FDA将此紧急信息提供给医生，以便于他们和他们的病人做出个体化的治疗决定。FDA正在对所有可应用的数据进行进一步分析。

欧盟药监局（EMEA）和其他的学术组织如美国内分泌学会、美国糖尿病联合会等和著名的学术期刊Lancet也阐述了他们对该研究结果与FDA类似的看法和立场。

中国国家食品药品监督管理局于5月24日发表声明称：“目前，国家药品不良反应病例报告数据库中有关罗格列酮的不良反应主要有水肿（局部或全身）、皮疹、腹泻、低血糖、头晕、头痛等，尚未发现与此次研究相近的不良事件报告。目前正在密切关注FDA和EMEA的调查结果。”

中华医学会糖尿病分会、中华医学会内分泌学分会关于文迪雅心脏安全性的联合共识：正在密切关注此事，并注意到Nisson和Wolski报告具有一定的局限性。为了避免在广大糖尿病患者中造成不必要的恐慌，我们需要对文迪雅的安全性问题采取科学和慎重的态度。应严格掌握文迪雅的适应证和禁忌证，合理地使用该药并注意药物不良反应。密切关注国内外进一步对文迪雅临床试验的分析结果和该药物在临床使用的安全性问题。

期待RECORD研究结果，专门设计用于考察罗格列酮是否有心脏保护作用的临床试验The Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Ragulation of Glycemia in Diabetes (RECORD)，是一项为期6年的开放式、大规模、多中心、随机分组、前瞻性地将心血管事件作为特定评价终点的罗格列酮Ⅲ期临床研究，该研究于2004年4月开始，目前正在进行中，预计结束时间是2008～2009年。4 458例T2DM患者被随机分组接受随访，其中2 220例患者被随机分配接受罗格列酮与二甲双胍或磺脲药物联合治疗；2 227例T2DM随机分配为对照组，接受磺脲类药物和二甲双胍联合治疗，主要研究终点为各种心血管事件所导致的住院和死亡。该研究中期（平均3.75年）数据分析的结论是：（1）目前尚无对罗格列酮研究终点的影响下结论；（2）没有发现罗格列酮增加心源性或全因死亡的证据；（3）但有增加心衰发生的危险；（4）目前尚无足够数据评价罗格列酮对MI的影响。在RECORD结果出来之前，过度诠释一项作者及NEJM编辑们都承认存在有重要缺陷的荟萃分析为时过早。

2007年6月第67届美国糖尿病学会（ADA）年会大会主席Deeb教授认为，根据现有证据，应当个体化思考这个问题，建议医生与患者进行一对一交流，如果患者没有心脏问题，罗格列酮是可以考虑应用的。对于合适患者，Deed教授本人还是会嘱以罗格列酮治疗。

收稿日期：2007-07-27