粉末直接压片法制备诺氟沙星片的工艺研究

[摘要] 目的 进行诺氟沙星片粉末直接压片法的工艺研究。 方法 采用正交实验筛选处方，以物料流动性、硬度、溶出度、脆碎度、片重差异限度范围为评价指标选择最佳处方并验证。通过稳定性试验对片子的外观、含量、溶出度、有关物质进行考察。 结果 所选处方物料流动性好，有效成分溶出快，各项指标符合规定，稳定性良好。 结论 本工艺简单、便捷，质量稳定，适合工业化生产。

[关键词] 诺氟沙星片；粉末直接压片法；正交设计

[中图分类号] R284.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）06（b）-0121-04

诺氟沙星为氟喹诺酮类广谱抗生素，适用于敏感菌所致的尿路感染、肠道感染等症[1-2]。国内生产基本采用湿法制粒工艺，由于诺氟沙星难溶于水，吸水性强，制粒遇水后体积膨胀[3-4]，黏性增加。片子崩解后分散成大颗粒通过筛网。又因其黏性，已分散的细颗粒又重新聚集成团状，长时间不溶散，阻碍原料的溶出。另外原料制粒吸水后蓬松，物料轻而松，片芯耐磨性差，影响包衣效果。粉末直接压片法将药物与辅料的粉末过筛、混合后直接压制成片[5-6]。没有湿法制粒的润湿、干燥过程，可避免生产过程中的湿热影响。尤其适用于易受温度、水分影响的药物[7]。本文利用全粉末直接压片法对工艺进行尝试和研究，筛选最佳工艺，为提高诺氟沙星片的质量打下坚实基础。

1 仪器与试药

BSA224S-CW型电子分析天平，塞多利斯科学仪器北京有限公司；TE612-L型电子天平，塞多利斯科学仪器北京有限公司；ZB-1D智能崩解仪，天大天发科技有限公司；ZRS-8G智能药物溶出仪，天津大学无线电厂；UV-2450 型紫外可见分光光度计，岛津公司；Agilent1260液相色谱仪，美国安捷伦；YD-1型手动式硬度测试仪，天津市鑫洲科技有限公司；ZP-7型旋转压片机，上海亚力机械科技有限公司；CH槽式混合机，江苏泰兴制药机械二厂；电热恒温鼓风干燥箱，上海市跃进医疗器械厂；SH010恒定湿热试验箱，上海实验仪器厂有限公司。

诺氟沙星原料药，苏州立新医药原料公司；乳糖，德国巴斯夫公司；微晶纤维素，曲阜市天利药用辅料有限公司；交联聚乙烯吡咯烷酮（PVP），安徽山河药辅料股份有限公司；硬脂酸镁，山东聊城阿华制药有限公司；醋酸、氢氧化钠等为分析纯。诺氟沙星片市售片，自制，批号：20120501。

2 方法与结果

2.1 制备方法

称取处方量的原料及辅料过筛60目，混匀，于旋转压片机上压片，即得素片。每片含诺氟沙星100 mg。

2.2 评价指标与方法

2.2.1 休止角 采用固定圆锥底法，即取一定量的待测粉末，在一定振动频率（约100 Hz）下使粉末通过漏斗均匀流出，直到获得最高的圆锥体为止，测量圆锥体斜面与平面的夹角即得。重复3次，取其平均值[8]。

2.2.2 流出速度 将一定量的粉体装入漏斗中，测定其全部流出所需的时间。如粉体的流动性很差而不能流出时，加入100 μm的玻璃球助流，测定自由流动所需玻璃球的最少加入量（Wt%），加入量越多流动性越差。每批重复测定3次[9]。

2.2.3 松密度 给于一定强度的振动（如100 Hz），使粉末均匀流入一个100 mL杯子中，用刮片刮掉杯子上面多余的粉末，称重，重量除以100即得。

2.2.4 轻敲密度 在粉末均匀流入100 mL杯子的同时，给于杯子一定强度的撞击（180次/3 min），用刮片刮掉杯子上面多余的粉末，称重，重量除以100即得。压缩度：通过以下公式计算而得。压缩度=（1-松密度/轻敲密度）×100%

2.2.5 硬度 使用硬度计进行测定；脆碎度、崩解时限、片重差异：按《中国药典》2010年版二部附录规定方法进行测定。

2.2.6 含量 色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.025 mol/L磷酸溶液[用三乙胺调节pH值至（3.0±0.1）]-乙腈（87∶13）为流动相，检测波长为278 nm。取样品的细粉适量（约相当于诺氟沙星125 mg），精密称定，置500 mL量瓶中，加0.1 mol/L盐酸溶液10 mL使溶解后，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5 mL，置50 mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20 μL注入液相色谱仪，记录色谱图。另取诺氟沙星对照品，同法测定，按外标法以峰面积计算。含量应为标示量的90%～110%。

2.2.7 有关物质 按《中国药典》2010年版二部 “诺氟沙星”项下的方法和规定进行测定。

2.2.8 溶出度 按《中国药典》2010年版二部附录ⅩC第二法进行测定。以pH 4.0醋酸盐缓冲液900 mL为溶出介质，转速为50 r/min，30 min测定。溶出度限度为标示量的80%。

2.3 处方正交试验设计

对粉末直接压片法工艺而言，物料的流动性和可压性是最关键的指标，另外片剂还必须有良好的溶出性能和外观。因此，在预试验的基础上，选择乳糖（因素A）、微晶纤维素（因素B）、PVPP（因素C）、硬脂酸镁（因素D）用量为影响因素，分别取3个水平，以物料休止角、片子硬度、溶出度、崩解时限、脆碎度、片重差异为评价指标进行筛选。因素水平表见表1。根据片剂的基本质量要求、包衣的质量要求及生产实践经验，制订综合评分方法，见表2。

正交试验结果见表3。可见：各因素的最佳配比为A2B2C3D3，即乳糖30%、微晶纤维素14%、PVPP 8%、硬脂酸镁2%。

2.4 最佳工艺验证

依照优选的处方工艺制备3批样品并进行质量评价。结果见表4，可见3批样品各项指标符合质量要求。

2.5 与湿法制粒方法的比较

2.5.1 制备工艺对混粉性质的影响 按市售片的湿法制粒工艺制备颗粒，分别对直压工艺和湿法制粒的颗粒测定休止角、流出速度、松密度、轻敲密度、压缩度。结果见表5，两种工艺制得的物料休止角均在40°以下，流出速度均在7 g/s以上，流动性均较好。两种的休止角差不多，但是直压工艺的流出速度优于湿法工艺的，物料的压缩度小于湿法工艺的。由此可见，物料的可压性和流动性优于湿法工艺。

2.5.2 压片工艺参数的比较 取直压工艺20120601批样品和市售片，各取20片，每片精密称定，计算平均片重和片重差异的RSD值。分别找出片重最轻的和最重的，计算片重差异限度范围。分别测定片子的硬度、脆碎度和崩解时间。结果见表6，由结果可知直压工艺的物料流动性、片子的外观、脆碎度和崩解时间均优于湿法制粒。

2.5.3 直压工艺对含量均匀性的影响 取直压工艺2012 0601批样品和市售片，各取6片，每片精密称定，分别研细，按含量方法操作，记录色谱图，计算。结果见表7，湿法制粒和直压法所得的片芯均具有较好的含量均匀性。

2.5.4 溶出度研究实验 取直压工艺20120601批样品和市售片，照溶出度测定法（《中国药典》2010年版二部附录ⅩC第二法），以醋酸盐缓冲液（pH 4.0）（取冰醋酸2.86 mL与50%氢氧化钠溶液1 mL，加水900 mL，振摇，用冰醋酸或50%氢氧化钠溶液调节pH值至4.0，加水至1000 mL）900 mL为溶出介质，转速为转速为50 r/min，分别在1，2， 5，10，15，20，25，30，35，40 min时取样10 mL，并补充溶出介质10 mL，溶出液滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每1 mL中约含5 μg的溶液，作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法（《中国药典》2010年版二部附录Ⅳ），在277 nm的波长处测定吸光度；另取诺氟沙星对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1 mL中约含5 μg的溶液，同法测定，计算溶出量。以时间为横坐标，溶出度为纵坐标做图，得到溶出曲线，见图1。

在《中国药典》2010年版规定的溶出时间限度30 min时市售片的溶出量只达到87%，仅稍高于80%的合格限度，40 min时才接近95%。而本工艺制备的片子在20 min时溶出量就已达到90%，30 min时溶出量达到98%以上。溶出速率和溶出量明显优于湿法工艺的片子。

2.6 稳定性考察

将验证试验的3批样品，包薄膜衣，密封在铝塑罩泡内，按《中国药典2010版二部》加速和长期稳定性试验要求，将样品保存6个月。考察样品的性状、含量、溶出度、有关物质、脆碎度的变化，见表8，结果表明优选的工艺制备的样品在上市包装条件下稳定性良好。加速试验条件于（40±2）℃、RH（75±5）%，长期时间条件（25±2）℃、RH（60±10）%。

3 讨论

休止角的大小反映粉末颗粒之间相对运动自由程度，流动性越好的物料，休止角越小，流出速度越大。一般认为，休止角≤40°时可以满足生产过程中流动性需求，休止角>40°时流动性较差。由于存在除测定操作误差之外的角度值差异，以及人工测定时的物料流入速度不能比拟压片机的高速运转情况等情况，休止角实际上不能很好的反映粉状物料的客观性质[10]。在设备等外界环境正常的情况下，片重差异的变化最能反映压片过程中物料进入冲模的顺畅情况。片重差异RSD值越小，说明每片片重差异越小。片重差异限度范围越窄，越说明压片过程中物料流入冲模孔顺畅，不堵塞，不易分层。结合这三个参数值，更能有效的判断物料的流动性情况。两种工艺的休止角差不多，但本工艺的物料流速速度最快，片重差异最小，片重波动最小。因此，总体来说本工艺流动性明显优于湿法工艺。

诺氟沙星的吸水膨胀特性使湿法制粒后的物料蓬松，轻。此现象造成了物料的干黏合性差，片面易掉粉，不耐磨。直压工艺选用了可压性较好的填充剂乳糖和干黏合性较好的黏合剂微晶纤维素来改善原料的缺点。得到的物料紧实，有效改善了片芯的外观质量。所得到的片芯比湿法制粒的硬度更大，外观也更光亮且耐磨性好。包衣后片面平整，光滑，更加美观。另外，松密度、轻敲密度、压缩度等物理参数可以反映粉粒的可压性和填充性能，压缩度越小，其填充性越强，即粉粒越易流动，加上片子的硬度和脆碎度均比湿法制粒的有很大的提高，总体来说本工艺可压性明显优于湿法工艺。

粉末直接压片工艺中常见的问题就是由于机器震动等原因造成压片生产过程中物料分层，间接影响片子含量不均匀。本实验都选择了与原料堆密度、粒径分布、水分等粉体学物理性质相近的辅料，通过验证，避免了此问题的产生。

本工艺过程中不沾水，诺氟沙星不会膨胀或产生黏性，片子崩解后形成比表面积相对较大的细粉，药物直接从粉末中释放出来，分散度增大，溶出加快[11]。处方中使用的亲水性填充剂辅料乳糖起到渗透孔的作用，导致水分渗入片芯，再利用交联PVP强大的毛细管活性和吸水膨胀作用，使片剂迅速崩解。崩解后的颗粒呈细粉状，不再出现聚集成团的现象。崩解是药物良好溶出的前提条件，直压工艺大大提高了片子的崩解速度，也就促使溶出快速开始。亲水性辅料粉末溶解并在药物表面借助范德华力和水形成氢键，降低了药物的疏水性，提高了药物的溶出度。因此，本工艺的片子崩解和溶出情况均优于湿法制粒。

诺氟沙星为酸性较强的药物，在无外加水的状态下，直压工艺可避免碱性剂硬脂酸镁等辅料的影响作用，减少原辅料酸碱反应发生的可能性，保证产品的稳定性。

按正交试验筛选出来的处方和工艺生产出来的三批产品外观、含量、相关物质、脆碎度、溶出度及加速实验均符合国家标准规定，产品质量稳定，说明此处方和工艺是切实可行的。直压工艺虽然有较多的优势，但是也存在不少的困难，对物料的要求也比较高[12]。因此，研究中重点考察物料的流动性、可压性及混合均匀性指标，保证生产的顺利进行。在各项指标都符合要求的情况下，还综合考虑辅料的获得性及生产成本。相比湿法制粒方法：减少使用一部分的生产设备和生产场地，节约了能源。辅料的品种和用量减少，且大部分使用价格适宜的国产辅料，每万片生产成本可节省100多元，显著降低了生产成本。总之，本工艺操作简单方便，操作和工艺条件易于掌握和实施，质量易于控制，产品收率高，生产效率高，损耗小，适用于工业化的大生产。

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（收稿日期：2013-02-04 本文编辑：卫 轲）