替吉奥联合奥沙利铂治疗晚期胃癌临床评价

【摘要】 目的：观察替吉奥胶囊联合奥沙利铂方案治疗晚期胃癌的临床疗效及不良反应。方法：38例晚期胃癌患者，替吉奥胶囊每天80 mg/m2，分2次，餐后口服，d1～d14；奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注3 h，d1；28 d为1个周期。按RECIST 1.1标准评价客观疗效，按CTC-AE 4.0评价不良反应。结果：38例患者均可评价疗效，其中CR 2例（5.26%），PR 12例（31.58%），SD 15例（39.47%），PD 9例（23.68%），RR 36.84%，DCR 76.31%，中位疾病进展时间（TTP）为7.9个月，中位生存期（MST）为10.2个月。不良反应主要表现为骨髓抑制、消化道反应及外周神经毒性等。结论：替吉奥联合奥沙利铂方案治疗晚期胃癌的近期疗效较好，不良反应可以耐受，值得临床研究和进一步推广应用。

【关键词】 晚期胃癌； 替吉奥； 奥沙利铂； 化疗

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率仅次于肺癌、肝癌，全球每年新发胃癌病例愈百万，其中41%发生在中国；全球每年因胃癌死亡80万人，中国占35%，绝大多数胃癌患者发现时已经处于晚期，以化疗为主的综合治疗是晚期胃癌的主要治疗手段。经典的化疗方案CF（DDP+5-FU）和ECF（DDP+5-FU+EPI）的有效率为20%～40%[1]。在日本，替吉奥于1999年被批准用来治疗晚期胃癌，晚期胃癌的化疗有80%以上的病例使用替吉奥，治疗有效率（CR+PR）可达44.6%。笔者采集了2010年1月-2011年12月就诊于复旦大学附属肿瘤医院的部分门诊和住院患者，其中有38例晚期胃癌患者采用了替吉奥和奥沙利铂联合化疗，现将研究结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 38例晚期胃癌患者，男25例，女13例，年龄40～75岁，中位年龄52岁。组织病理学类型：中低分化腺癌31例，黏液腺癌4例，印戒细胞癌3例。肝脏转移6例，肺转移5例，肝和（或）肺伴淋巴结转移24例，肝脏伴胰腺转移1例，肝或肺伴骨转移3例；治疗前三大常规、肝肾功能及心电图、心脏超生等指标无异常。患者均符合以下标准：（1）病理组织学诊断明确。（2）RECIST 1.1标准，有一个或一个以上可测量病灶。（3）ECOG评分0～1分，预期生存期3个月以上。（4）既往未用过奥沙利铂及口服氟尿嘧啶类药物，距末次化疗时间间隔超过4周。

1.2 治疗方法 口服替吉奥胶囊每天80 mg/m2，2次/d，d1～d14，21 d/周期；注射用奥沙利铂130 mg/m2，葡萄糖稀释后静脉滴注3 h，d1，21 d/周期。患者完成至少2个周期的化疗。化疗期间给予5-HT3受体拮抗剂等药物止吐，嘱患者避免进食冷水、触冷物等，临床观察有无奥沙利铂的外周神经毒性。明显的骨髓抑制时给予重组人粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素及白介素-11等对症治疗，但不无预防性使用。

1.3 疗效及安全性评价 每周期化疗前复查三大常规、肝肾功能、心电图等。每两个周期化疗结束后进行评价疗效，评价时要求复查手段与初始靶病灶检测方式一致。无化疗禁忌时方可化疗。疗效评价按RECIST 1.1标准分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），病情稳定（SD）和病情进展（PD）。有效率（RR）以CR+PR统计，疾病控制率（DCR）以CR+PR+SD计算。CR或SD的患者，化疗结束4周后复查，如症状加重需及时复查。不良反应按照按CTC-AE 4.0标准分为I～IV度。随访时间从化疗结束始到死亡、失访或随访结束。疾病进展时间（time to progression，TTP）从采用该方案化疗开始至疾病进展。中位生存时间（MST）为治疗开始至死亡的时间。

2 结果

2.1 疗效 38例患者均可以进行评价疗效，其中CR 2例（5.26%），PR 12例（31.58%），SD 15例（39.47%），PD 9例（23.68%），RR 36.84%，DCR 76.31%。至2011年12月，中位疾病进展时间（TTP）为7.9个月，中位生存期（MST）为10.2个月。

2.2 不良反应 替吉奥联合奥沙利铂化疗中主要不良反应：中性粒细胞、血小板、血红蛋白的减少，恶心、呕吐、腹泻等消化道反应，外周神经（感觉/运动神经）毒性和肝脏毒性（转氨酶升高）。骨髓抑制最为常见，其中Ⅱ～Ⅲ度白细胞下降发生率为23.68%；Ⅰ～Ⅱ度胃肠道反应（恶心、呕吐）发生率为28.95%；另外Ⅰ～Ⅱ度外周神经毒性发生率为39.47%，主要表现为肢端麻木，遇冷加重，一般可自行恢复。肝功能异常均为转氨酶升高，无血清胆红素升高。没有患者因为出现IV度不良反应、不能耐受化疗毒性反应而终止治疗，无治疗相关性死亡。

3 讨论

局部晚期或远处转移的胃癌患者失去手术机会，化疗是其的主要治疗手段，有研究表明有效的化疗可以改善患者的生活质量，延长生存期[2] 。目前胃癌一线化疗方案主要包含铂类和氟尿嘧啶类药物。替吉奥是氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，包括替加氟（FT）和 吉美嘧啶（CDHP）及奥替拉西（Oxo）。FT是5-Fu的前体药物，具有优良的口服生物利用度，能在活体内转化为5-Fu。CDHP能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从FT释放出来的5-Fu的分解代谢，有助于长时间血中和肿瘤组织中5-Fu有效深度，从而取得与5-Fu持续静脉输注类似的疗效。Oxo能够阻断5-Fu的磷酸化，口服给药之后，Oxo在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而影响5-Fu在胃肠道的分布，进而降低5-FU毒性的作用。有文献报道晚期胃癌使用S-1单药化疗的有效率可达26%～49%[3-5]。目前，该药在日本已成为治疗晚期胃肠道肿瘤的一线药物。约有80% 的晚期肿瘤患者使用该药。Oh等[5]报道了一项有41例晚期胃癌患者参加的Ⅱ期研究试验结果41例晚期胃癌患者中22例PR（53.7%），15例SD（36.6%），1例患者PR，3例失访。从化疗开始MTTP和OS分别为4.6、7.8个月，主要血液学毒性包括2度（41.2%）贫血，1～2级中性粒细胞减少（28.1%），非血液学业毒性3级呕吐（12.2%）和3级腹泻（4.9%），没有治疗相关死亡。Koizumi等[6]报道晚期胃癌患者应用L-OHP联合S-1有效率达59%，MST 6.5个月，一年生存率71%，中位生存时间16.5个月，Ⅲ度以上的血液学毒性包括中性粒细胞减少（22%），血小板减少 （13%），贫血（9%），厌食（6%），疲乏（6%），外周神经毒性（4%）。

奥沙利铂名为左旋反式二氨环己烷草酸铂，是继顺铂和卡铂之后开发的第三代铂类抗癌药物，通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成及复制。它与绝大多数抗癌药物，包括氟尿嘧啶类、拓扑异构酶抑制制、微管抑制剂等等都有较好的相加或协同作用。奥沙利铂单药应用对5-氟尿嘧啶耐药的晚期大肠癌一线治疗有效率为20%，与5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸钙组成联合方案，有效率高达32%～58%。同时，奥沙利铂对胃肠道、肝、肾和骨髓毒性较第一代的顺铂及第二代的卡铂明显减轻，耐受性良好。

本组应用替吉奥联合奥沙利铂组成的化疗方案进行治疗CR 2例（5.26%），PR 12例（31.58%），SD 15例（39.47%），PD 9例（23.68%），RR 36.84%，DCR 76.31%，中位疾病进展时间（TTP）为7.9个月，中位生存期（MST）为10.2个月，显示了较好的疗效。主要的不良反应是骨髓抑制、消化道反应、外周神经毒性和肝脏毒性。骨髓抑制较常见，其中Ⅱ～Ⅲ度中性粒细胞下降发生率为23.68%；I～Ⅱ度恶心、呕吐发生率为28.95%；Ⅰ～Ⅱ度外周神经毒性发生率为39.47%，为可逆性剂量限制性毒性，一般都能耐受。替吉奥联合奥沙利铂治疗晚期胃癌的有效率较高，不良反应可以耐受，值得临床进一步研究和应用。

参考文献

[1] Jemal A，Siegel R，Ward E，et a1.Cancer statistics[J].CA Cancer Clin，2008，58（1）：71-96.

[2] Rivera F，Vega-Villegas M E，López-Brea M F.Chemotherapy of advanced gastric cancer[J].Cancer Treat Rev，2007，33（4）：315-324.

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[4] 白坂哲彦，佃守犬山，扶他新规.经抗癌剂TS-1（S-1）[J].癌症化学疗法，2001，28（6）：855.

[5] Oh S Y，Kwon H C，Jeong S H，et al.phase II study of S-1 and oxaliplatin（SOx） combination chemotherapy as a first-line therapy for patients with advanced gastric cancer[J].Invest New Drugs，2012，30（1）：350-356.

[6] Koizumi W，Takiuchi H，Yamada Y，et al.Phase II study of oxaliplatin plus S-1 as first-line treatment for advanced gastric cancer （G-SOX study）[J].Ann Oncol，2010，21（5）：1001-1005.

（收稿日期：2012-09-05） （本文编辑：李静）