器官移植患者的霉酚酸酯治疗药物监测

中图分类号：R969　文献标识码：A　文章编号：1006―1533(2009)08-0346-04

麦考酚酸酯(霉酚酸酯，mycopherdate mofetil，MMF)是麦考酚酸(霉酚酸，myeophenoHc acid，MPA)的一种酯类衍生物。MMF无生物活性，口服后迅速水解为具活性的MPA。MMF是近年来发现的一种新型免疫抑制剂，临床上主要用于预防和治疗器官移植排斥反应。2004年的一项调查发现，79％的肾移植、48％的肝移植和75％的心脏移植患者均服用MMF。

MMF在1995年刚上市时，厂家未建议进行治疗药物监测。但是，临床应用研究表明，MPA的药时曲线下面积(AUC)与临床疗效和毒性有显著关联。即：AUC过低时发生排斥反应的几率高，而过高时则会导致毒性反应。有关研究还表明，MPA的药动学参数存在非常大的个体差异。综合考虑到个体差异、毒、副作用和长期联合用药的特点，对MMF进行治疗药物监测(therapeutic drug monito－ring，TDM)已成为共识。

本文主要综述肾脏、肝脏和心脏移植患者服用MMF的治疗药物监测，侧重介绍治疗药物监测指标研究的临床意义。

1　药动学

MMF口服吸收后迅速被酯酶代谢水解为具有免疫抑制活性的代谢产物MPA。MPA通过抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制鸟嘌呤的合成，选择性地阻滞T和B淋巴细胞的增殖，进而最终产生免疫抑制作用。MMF口服吸收完全，1～2 h后MPA血浆浓度达到峰值，进食可以使达峰时间(Tmax)推迟1h。由于MPA存在肠肝循环，服药后6～12 h会出现第2次峰值。MPA在肝脏、胃肠道和肾脏代谢为葡萄糖醛酸化物和酰基化葡萄糖醛酸化物，前者无药理活性，但血浆浓度是MPA的20～100倍，可分泌入胆汁和尿液，后者具抑制IMPDH活性。MPA的平均血浆蛋白结合率为97.5％，消除半衰期是17h。体外研究表明，游离MPA而非结合型MPA对IMPDH有抑制作用，故认为起药理活性作用的是游离MPA。MPA的浓度受多种因素的影响，如肾功能不全、肝功能不全、食物、透析和种族等因素。

2　MPA浓度检测方法

MPA治疗药物监测常用的检测方法有高效液相色谱(HPLC)、液一质联用(LC／MS)、高效毛细管电泳(HPCE)和酶放大免疫分析(EMIT)等方法。

HPLC、LC／MS、HPCE三法的特异性和灵敏度均高，可以同时测定MPA及其代谢物。这些仪器大多归属仪器中心或药剂科实验室。EMIT法的优点是快速，但特异性较差，代谢物会产生免疫交叉，导致结果偏高。EMIT法仪器常归属检验科。

5　结语

虽然MMF没有器官毒性和心血管风险，但是越来越多的研究表明，MPA的TDM是必要的。由于影响因素多及样本量不同，单点法和LSS法评估MPA―AUC的研究结果并不一致。PPK计算的是人群的平均参数，但目前有关MMF的PPK研究较少，还无公认的治疗范围。因此，MMF的治疗监测仍有待进一步的深入研究。