登革热的研究进展

【摘要】 登革热是登革病毒引起的，由蚊媒传播的急性传染性疾病，该病广泛流行于世界各地，具有传播迅速、发病率高的特点，是蚊媒传染最为严重的疾病。随着经济和旅游行业的发展，以及人口基数的不断增长，该病严重威胁着人类的身体健康和生命安全。本文就登革热的病原学、实验室检查、诊疗方案和预防控制措施研究现状进行综述，以期对登革热更好的防治提供借鉴。

【关键词】 登革热； 登革病毒； 研究进展

【Abstract】 Dengue fever is caused by the dengue virus and is an acute infectious diseases spread by mosquito-borne.It is widely popular around the world，with the characteristics of rapid spread and high incidence.With the development of economy and tourism industry，as well as the growing population，dengue fever seriously threaten to human health and life safety.In this paper，we will review the etiology，laboratory examination，diagnosis and treatment plan and status in the prevention and control measures in order to provide reference for the prevention and control of dengue fever.

【Key words】 Dengue fever； Dengue viruses； Research advances

First-author’s address：The Fifth Affiliated Hospital of Zunyi Medical University，Zhuhai 519100，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.02.039

登革热（dengue fever，DF）是主要经蚊媒传播的急性传染病，主要在热带、亚热带地区流行[1]。自1779年首次发现登革热以来，世界各地陆续有登革热的流行。近年来，登革热病例正在迅猛增加，这种致命的传染病已威胁到全球1/3人口的健康安全。据WHO估计，目前全球2/5的人口受到登革热感染的威胁，每年约有亿计的人感染该病毒[2]。我国最早在1873年厦门首次报道了登革热病例[3]。1995年以来，我国除台湾有流行外，登革热疫情主要集中在广东省，多呈爆发、输入性流行的特征[4]。已知的4个血清型登革病毒均已在我国发现。本文对登革热的研究现状进行综述，以期为登革热防治提供借鉴。

1 病原学研究进展

登革病毒（DENV）是有脂质包膜的球形病毒，属于单股正链RNA病毒，依抗原性不同分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四个血清型。病毒基因组全长约11 kb，编码3个结构蛋白（C蛋白、prM蛋白、E蛋白）和7个非结构蛋白（NS1～NS5）。

其中E蛋白是登革病毒最主要的结构蛋白，全长500氨基酸左右，编码位置为936～2420，包含促进病毒结合和进入易感细胞的位点，其突变可能会影响病毒介导的膜融合和病毒毒力，可诱导保护性中和抗体。NS1蛋白编码位置为2421～3476，为1056个碱基，位于非结构蛋白2A（NS2A）和包膜蛋白之间，具有高度的亲水性和强烈的免疫原性，其蛋白二硫键分别以C1/C2、C3/C4、C5/C6、C7/C12、C8/C9和C10/C1的顺序构成[5]。NS1高水平存在于患者感染急性期血液中，刺激机体产生高滴度保护性抗体。在感染过程中具有重要作用，登革病毒序列分析经常选择这两个基因进行。Tay等[6]学者研究发现，登革病毒NS3蛋白的C-羧肌端50个氨基酸残对NS3-NS5存在一定的相互作用关键，且黄病毒属的NS3蛋白和NS5蛋白在病毒的复制方面一直起到重要的作用，因此在抗病毒药的研制原理也被认为是主要的导向，此项研究对进一步合理地设计抗登革病毒药具有重要的意义。

2 实验室检测研究进展

2.1 常规检测 常规的实验检查包括血、尿常规及生化检查。大量研究表明，登革患者血常规白细胞、血小板均下降，白细胞以中性粒细胞下降为主[7]。部分患者会出现蛋白尿[8]。无论是普通型登革患者（DF）或是重症登革热患者（SD）均可有肝功能损害（ALT和/或AST>1000 U/L），而SD肝功能损害的构成比相对DF要高[9]。

2.2 病原学和血清学检测 在急性发热期，登革抗原（NS1）检测出较高的水平，且在发病第1天到第14天均可被检测出来，在发病的前7 d，NS1的敏感性达到81.8%～91.1%。由此可见，登革抗原NS1检测可大大缩短其窗口期，对疾病的早期诊断起到非常重要的作用。登革抗体IgM在发病第

3天即可被测出，其阳性率达42.9%，直到发病第

8天，其阳性率达100%。在起病3 d之后，NS1和抗体IgM均为阳性达96.9%～100%[10]。因此，非结构蛋白1（NS1）和抗体IgM同时检测有利于提高登革热的确认率。Andries等[11]更进一步地评估NS1、IgM/IgG抗体联合快速检测。他们发现，在医院的实验室，前瞻性研究157例在院可疑登革热患者其NS1、IgM/IgG联合检测的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别是85.7%、83.9%、95.6%和59.1%，而在柬埔寨巴斯德研究所国家参比实验室，这157例可疑登革热患者其NS1、IgM/IgG联合检测的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值却分别高达94.4%、90.0%、97.5%和77.1%。然后回顾性研究发现，无论是在医院实验室或是国家参比实验室，其灵敏度没有显著变化，不同时间段收集的血清标本，其免疫原性也不受影响。这充分说明，实验人员的专业性及实验环境对实验结果的影响相当大。阳性的结果均有助于登革热的确诊，但阴性的结果却不能排除一定没有登革病毒感染[11]。

3 治疗研究进展

3.1 对症支持治疗 包括退热、补液、镇静止痛、止血等。其治疗原则及方法均较明确。

3.2 抗病毒治疗 截止到目前，仍没有全面应用于临床的抗登革病毒药。一般的抗病毒药物，如拉米呋定、达菲、小柴胡、板蓝根等可起到预防治疗作用[12]。但仍有不少学者致力于抗病毒治疗药的研究。如据有关专家研究，干扰素可刺激机体生产可维持细胞生长的干扰素诱导蛋白3（IFIT3），而机体在感染登革病毒后，这个蛋白分子会提高凋亡性细胞的死亡率。但是干扰素是否能应用于临床抗病毒治疗有待进一步大样本研究探索[13]。

3.3 中医治疗 登革热诊疗指南（2014年第2版）（以下称《指南》）指出：登革热病属于中医学的“瘟疫”范畴 [14]。登革热的临床表现从中医的角度按卫气同病、气分热盛、暑湿中阻（袭表）、气血两燔、邪伏膜原、瘀毒交结分6种常见证型。治疗上按证型分别以清暑化湿，透表解肌、清热保津，宣郁透邪、清气凉血解毒、疏利透达，辟秽化浊、活血化瘀解毒等方案诊治[15]。2015年有报告对伴有颅内感染的重症登革热1例以透热转气法治疗为主，结合西医治疗为辅，成功将其治愈[16]，这提示着中西结合治疗登革热会是又一新突破。

3.4 顺势疗法 顺势疗法是不同于中医、西医的完整、独立的医疗体系。自1829年以来，顺势疗法在印度很兴旺。印度顺势疗法中央理事会有相关报道，经为期10 d的顺势治疗，23 520例登革出血热患者经为期10 d的顺势治疗后，只有5例（0.125%）有轻微症状，其他人没有任何症状或者体征[17]。另外Saeed-Ul-Hassan等[18]研究发现，对50例确诊革热患者平均分2组（未含有革热休克综合征以及相关并发症的患者），进行为期6 d的治疗观察与监测中，顺势疗法联合对症支持治疗组所取得的治疗效果明显优于对症支持治疗组，表现在经前者方案治疗后其血小板和白细胞上升幅度明显高于后者的治疗方案，经统计学检验有显著差异。这都说明顺势疗法对登革热有一定的治疗价值。然而，究竟是登革热本来就是一种自限性疾病使得病情有所好转，或是顺势疗法带来确实的疗效仍有待进一步的研究。

3.5 其他治疗 除了以上各种治疗，不少学者仍在致力于登革热治疗特效方法的研究。有国外学者发现，多西环素能够降低登革患者体内病毒蛋白酶活性，可能起到一定治疗效果[19]。抗疟药喹啉衍生物：氨酚喹啉（AQ）对病毒进入细胞、病毒翻译和RNA复制有一定的抑制效果[20]。

4 防治措施研究进展

登革热的控制主要针对传染源、传播途径和易感人群三个环节，采取综合防治措施。而疫苗是预防传染病最有效的方法。登革热疫苗主要分传统灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗及DNA基因疫苗等，虽然传统的灭活疫苗、减毒活疫苗已取得一定进展，但其安全性、有效性及稳定性等问题有待研究，基因疫苗作为一种新型疫苗，具有传统灭活/减毒活疫苗无法比拟的优势，随着分子生物学技术的发展，极大推动了登革疫苗研究的进程[21]。专家致力于四价的登革疫苗的研究，据登革热疫苗倡议组织（DVI）介绍，目前有5种候选疫苗正在临床试验，其中以赛诺菲巴斯公司的候选疫苗进展最为迅速。该公司在Lancet上发表了其候选登革热疫苗四价重组减毒活疫苗（CYD-TDV）的Ⅲ期临床试验结果[22]。拉丁美洲关于CYD-TDV有效性临床试验结果显示：CYD-TDV登革疫苗对登革热和重型登革热均有效，且有效减少登革患者的住院治疗率达80.3%[23]。

登革病毒的主要传播媒介是埃及及伊蚊和白纹伊蚊。所以，做好蚊媒密的检测在预防病毒的传播中尤为重要。人群密度比较高的地区如房屋较为密集的城镇，政府积极鼓励当地居民参与到环境管理的行动中来，以生态健康为宗旨开展一系列防蚊滋生、灭蚊活动，如：废弃容器清干积水，地面及屋顶、下水道、水渠等较难处理的积水，应及时投放缓释杀虫药。开展防蚊灭蚊知识宣传教育[24]。在对登革热媒介的长期控制策略上，需坚持综合治理的原则，最大限度地消灭登革媒介。对于易感人群，要注意个人卫生，加强身体锻炼，提高自身抵抗力。

近年来，登革热的发病一直是上升的趋势，分布越来越广，已成为全球性公共卫生问题。加之疫苗及特效治疗药物至今未于临床试用，该病仍是人类极大的威胁。目前，虽然在登革病毒的病原学、流行病学、实验室检查、诊疗方案和预防控制措施的研究等方面取得一定进展，但仍有许多问题未能解决（如疫苗及抗病毒药物的研制等）。因此，登革病毒的致病机理将有待进一步研究，并为疫苗及抗病毒物的研制提供有力依据。

参考文献

[1] Lambrechts L，Scott T W，Gubler D J.Consequences of the expanding global distribution of Aedes albopictus for dengue virus transmission[J].PLoS Negl Trop Dis，2010，4（5）：e646.

[2] Phoutrides E K，Coulibaly M B，George C M，et al.Dengue virus seroprevalence among febrile patients in Bamako，Mali：results of a 2006 surveillance study[J].Vector Borne and Zoonotic Diseases，2011，11（11）：1479-1485.

[3]张复春.登革热：一个日益严重的全球性公共卫生问题[J].实用医学杂志，2011，27（19）：3459-3461.

[4]罗会明，何剑峰，郑夔，等.广东省1990-2000年登革热流行病学分析[J].中华流行病学杂志，2002，23（6）：427-430.

[5] Edeling M A，Diamond M S，Fremont D H.Structural basis of flavivirus nsl assembly and antibody recognition[J].Proc Natl Acad Sci USA，2014，111（11）：4285-4290.

[6] Tay M Y，Saw W G，Zhao Y，et a1.The C-terminal 50 amino acid residues of dengue NS3 protein are important for NS3-NS5 interaction and viral replication[J].J Biol Chem，2015，290（4）：2379-2394.

[7] Ho T S，Wang S M，Lin Y S，et al.Clinical and laboratory predictive markers for acute dengue infection[J]Journal of Biomedical Science，2013，20（1）：75.

[8] Vasanwala F F，Thein T L，Leo Y S，et al.Predictive value of proteinuria indengue severity[J].PLoS Neglected Tropical Diseases，2014，8（2）：e2712.

[9]应若素，王建，洪文昕，等.广东省2014年登革热暴发流行的临床和实验室特点[J].中华传染志杂志，2014，32（12）：719-723.

[10] Hu D，Di B，Ding X，et al.Kinetics of non-structural protein 1，IgM and IgG antibodies in dengue type 1 primary infection[J].Virology Journal，2011，8（1）：47.

[11] Andries A C，Duong V，Ngan C，et al.Field evaluation and impact on clinical management of a rapid diagnostic kit that detects dengue NS1，IgM and IgG[J].PLoS Negl Trop Dis，2012，6（12）：e1993.

[12]李权超，于泱，胡艳.如何防控登革热[J].健康，2014，28（6）：12-13.

[13] Hsu Y L，Shi S F，Wu W L，et al.Protective roles of interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 3（IFIT3） in dengue virus infection of human lung epithelial cells[J].PLoS One，2013，8（11）：e79 518.

[14] National Health and Family Planning Commission of the People’s Republic of China.Guideline on diagnostis and treatment of dengue fever（Edition 2，2014）[J].Infect Dis Info，2014，27（5）：262-265.

[15] Han F，Mo J，Qin X L，et al.Exploration of traditional Chinese medical syndrome differentiation and treatment for dengue fever：an analysis of 257 cases[J].Journal of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine，2014，31（6）：855-859.

[16]唐曼丽，皮立宏.“透热转气法”治疗重症登革热1例[J].中国中医药现代远程教育，2015，13（7）：130-131.

[17] Central Council of Research in Homoeopathy[J/EB].New Delhi：CCRH News，1996-1997. http：///index.asp.

[18] Saeed-Ul-Hassan S，Tariq I，Khalid A，et parative clinical study on the effectiveness of homeopathic combination remedy with standard maintenance therapy for dengue fever[J].Tropical Journal of Pharmaceutical Research，2013，12（5）：767-770.

[19] Rothan H A，Mohamed Z，Paydar M，et al.Inhibitory effect of doxycycline against dengue virus replication in vitro[J].Arch Virol，2014，159（4）：711-718.

[20] Boonyasuppayakorn S，Reichert E D，Manzano M，et al.

Amodiaquine，an antimalarial drug，inhibits dengue virus type 2 replication and infectivity[J].Antiviral Research，2014，106（1）：125-134.

[21]许少坚，张仁利.登革疫苗的研究进展[J].热带医学杂志，2011，11（12）：1456-1459.

[22]袁瑗，章建康.登革热疫苗倡议组织[J].国际生物制品学杂志，2014，37（6）：306-307.

[23] Villar L，Dayan G H，Arredondo-García J L，et al.Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in children in Latin America[J].The New England Journal of Medicine，2015，372（2）：113-123.

[24] Sommerfeld J，Kroeger A.Innovative community-based vector control interventions for improved dengue and Chagas disease prevention in Latin America：introduction to the special issue[J].Trans R Soc Trop Med Hyg，2015，109（2）：85-88.

（收稿日期：2015-08-20） （本文编辑：欧丽）