P―糖蛋白介导的心血管系统药物相互作用研究进展

摘要：P-糖蛋白 （P-gp）是一种依赖ATP的外排转运蛋白，可将药物由细胞内泵出细胞外，对药物在人体的吸收、分布、代谢、排泄等产生重要影响。P-gp的底物、抑制剂及诱导剂普遍存在于常用药物中，当药物合用时，某些药物通过抑制或诱导P-gp而与合用的药物发生相互作用，使药物的清除率或生物利用度发生改变，增强或减弱疗效。因此合理利用P-gp介导的药物相互作用，对临床联合用药有着重要的指导意义。

关键词：p-糖蛋白；药物相互作用；地高辛；维拉帕米；他林洛尔

P-gp是一种分子量170KD的细胞内组织特异性转运蛋白，是由ATP结合盒B亚家族成员1转运蛋白（ABCB1）基因编码的产物。P-gp由1280个氨基酸残基组成，具有12个跨膜区和2个ATP结合位点，其结构类似通道蛋白，具有膜转运蛋白的功能，主要定位于肝脏、肾脏、脑毛细血管、胎盘、胃肠道的上皮细胞膜表面[1]。P-gp是一种ATP能量依赖性跨膜外排泵，通过ATP供能，将细胞内的药物泵出细胞外，阻止有毒代谢产物经肠道和血脑屏障被吸收，并将其排泄至肝脏和肾脏，降低细胞内药物浓度。作为一种药物外排泵，P-gp的外排作用具有底物广泛性、ATP依赖性、竞争性及饱和性等特点。

药物的相互作用是指药物与药物之间、药物与食物之间发生物理、化学、生物的相互作用，导致药理作用减弱或增强的现象[2]。有益的相互作用可以增强药物疗效，减少不良反应及费用，而有害的药物相互作用可能导致治疗失败，对于一些治疗指数很低的药物，甚至会导致药物蓄积，产生严重后果。药物的相互作用可发生在药物吸收、分布、代谢和排泄的各个环节，其机制较复杂，目前已证实代谢酶、转运蛋白及受体与之相关[3]。临床上常见的转运蛋白包括P-gp，乳腺癌耐药蛋白（BCRP），多药耐药性相关蛋白（MRP）等。作为一种膜转运蛋白，P-gp的表达可被抑制或诱导，由于其底物、抑制剂及诱导剂普遍存在于常用药物中，所以当底物与抑制剂或诱导剂合用时，可产生转运体水平上的药物相互作用，由此引起的药物疗效不佳或中毒反应不容小觑。

1 P-gp的底物、抑制剂及诱导剂

1.1 P-gp的底物 P-gp的底物范围较广，其特异性由谁决定目前仍在研究当中，但通常来说主要为脂溶性较高的阳离子型药物，临床上较常见的有：他林洛尔、塞利洛尔、维拉帕米、地尔硫卓、地高辛、奎尼丁、胺碘酮、红霉素、克拉霉素、利福平、伊曲康唑、长春新碱、紫杉醇、环孢素、他克莫司、利托那韦、地塞米松、雷尼替丁、洛哌丁胺等。

1.2 P-gp的抑制剂 P-gp的抑制剂主要包括：维拉帕米、硝苯地平、替米沙坦、洛伐他汀、奎尼丁、三苯氧胺、水飞蓟素等。其抑制P-gp转运药物的机制较复杂，可能与竞争性、非竞争性或变构性阻断P-gp对底物的特异性识别，或通过与P-gp的ATP结合部位结合从而阻止ATP水解有关，还有研究认为可能通过影响细胞内Ca2+浓度影响ABCB1基因转录，抑制P-gp表达，或者通过增强细胞免疫功能抑制P-gp。通过对P-gp的抑制常导致合用药物的清除率减少或生物利用度增加，提高血药浓度，增强疗效，甚至导致毒性反应。

1.3 P-gp的诱导剂 P-gp的诱导剂在临床上也相当常见，如利福平、苯巴比妥、地塞米松、利托那韦等。目前对P-gp诱导机制的研究还不够深入，可能是在转录水平，也可能在转录后水平。Geick A等研究发现，在ABCB1上游-8kbp处有-DR4核反应元件，即PXR结合部位，可能介导了P-gp的诱导[4]。通过对P-gp诱导常导致合用药物的清除率增加或生物利用度减少，血药浓度降低，减弱疗效。

2 P-gp介导的心血管系统药物的相互作用

目前临床上心血管系统疾病广受关注，其发病率及病死率均很高，部分心血管系统药物如地高辛、维拉帕米、他林洛尔、洛伐他汀等或是P-gp的底物，或是其抑制剂或诱导剂，当这些心血管系统药物合用或与其他系统药物合用时，会产生药物之间相互作用，影响药物疗效及安全性。

2.1地高辛与维拉帕米 地高辛是目前临床上最常用的口服洋地黄制剂，在人体不能被CYP3A酶系代谢，主要经肾脏排泄，常被用作评估P-gp的底物探针。维拉帕米是P-gp的抑制剂，当其与地高辛合用时，一方面抑制小肠粘膜上皮细胞的P-gp活性，增加地高辛吸收，另一方面抑制肾小管上皮细胞的P-gp活性，增加肾小管重吸收，减少肾小管分泌，共同使地高辛血药浓度增加。另一项研究表明，每日给予维拉帕米160mg可使地高辛血药浓度增加40%，而当维拉帕米给予240mg/d时，地高辛血药浓度增加60%，由此可见维拉帕米对P-gp的抑制作用呈明显的剂量依赖性。

2.2 地高辛与替米沙坦 Kamiyama[5]等研究证明替米沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦酯有潜在抑制P-gp转运药物的功能，替米沙坦可以增加地高辛的血药浓度，表明替米沙坦是通过抑制P-gp功能来实现与地高辛的相互作用。Weiss[6]等研究发现，与其他血管紧张素II受体阻滞剂不同，替米沙坦可以抑制ABC转运体转运药物，这可以解释替米沙坦与地高辛间的相互作用，同时可表明其调节吸收作用是通过P-gp限制药物的生物利用度来实现的。

2.3地高辛与奎尼丁 P-gp存在于肾脏近端小管的刷状缘中，通过一些主动转运子，药物可由肾小管上皮细胞的基底膜转运至刷状缘，然后经其上的P-gp排泄至尿液中。采用ABCB1基因转染的LLC-PK1（猪肾小管上皮细胞系）模型模拟肾小管上皮细胞的吸收与分泌的研究发现，P-gp介导的地高辛外排分泌速率是吸收速率的2倍，而奎尼丁可以抑制P-gp介导的地高辛的分泌。由于P-gp在小肠上皮的表达与肾小管非常相似，设想奎尼丁既可以抑制肾小管也可以抑制小肠上皮的P-gp表达，奎尼丁的肠道实验就证实了这一设想，以1mg/h将奎尼丁进行肠道灌注时，地高辛静脉给药后血药浓度增加了1倍，总清除率和肠腔中的清除率均有所下降，表明奎尼丁不仅影响地高辛的肾脏排泄，同时也影响肠腔中地高辛的分泌与吸收。

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