术中皮层及皮层下电刺激在脑功能区胶质瘤手术中的应用

[摘要] 对于功能区胶质瘤手术来说，最大程度切除肿瘤的同时最大限度地保留功能一直是我们追求的目标，术中皮层及皮层下电刺激技术可以在术中准确定位脑功能区及皮层下纤维束并提供实时反馈，为达到手术效果提供保障。本文就这一技术的具体实施方法、在功能区胶质瘤手术的应用现状、安全性、可能引发的并发症、麻醉相关问题及局限等问题作一综述。

[关键词] 脑功能区；术中电刺激；胶质瘤

[中图分类号] R739.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2013）15-0020-03

目前越来越多的证据表明[1-3]胶质瘤手术切除程度越高，患者的生存期越长、预后越好，但在进行功能区胶质瘤手术时，必须在手术切除率及功能区保护之间进行权衡，在最大程度切除肿瘤的同时最大限度的保护神经功能，从而使病人获得最好的恢复。而脑功能区的位置有一定的个体差异，特别是在胶质瘤患者中，由于肿瘤的生长，脑功能区的位置可能会发生重构。这时许多应用于术前评价和术中定位脑功能区的工具，如fMRI（功能磁共振）、DTI（弥散张量成像）、神经导航及术中皮层/皮层下电刺激技术等对于神经外科手术就十分有帮助了。目前皮层/皮层下电刺激技术仍是术中定位及监测脑功能区的金标准，现综述如下。

1 皮层/皮层下刺激的装置及参数

皮层/皮层下刺激的装置包括刺激发生器和刺激器，刺激参数则包括脉冲波形、脉冲波宽、刺激频率和刺激强度。不同的刺激装置及刺激参数，其电生理机制都有所不同，也有不同的适应证。

1.1刺激发生器

刺激发生器分为恒定电流发生器和恒定电压发生器两种，进行皮层/皮层下电刺激时，恒定电流发生器被认为更为安全，因为它传导出的电流强度并不受所刺激皮层或皮层下部位电阻抗大小的影响，总是保持恒定。而与之相反，恒定电压发生器所传导出的电流则受刺激部位电阻抗大小的影响较大，如果刺激部位的电阻抗减小，其所传导的电流可能会急剧上升，而这在手术中可能引起一定的危险，因此我们在做术中皮层/皮层下电刺激时一般使用的都是恒定电流发生器。

1.2 刺激器

目前常用的有双极刺激器和单极刺激器，双极刺激器在临床应用上更加常见，其两极之间的距离从5 mm～10 mm之间不等，两极之间的距离越短则定位更加精确，5 mm的双极刺激器一般用于皮层刺激，而10 mm的双极刺激器则适合于刺激神经元细胞较为粗大的锥体束[4]。相比单极刺激器，双极刺激器的优点在于之前有大量用于皮层/皮层下刺激的的经验，对于运动皮层的刺激来说更加敏感[5]，而且目前为止，只有双极刺激器可用于对语言功能区的皮层刺激，因此，双极刺激器目前仍是做皮层/皮层下电刺激功能区定位的标准配置[6-8]。它的缺点在于不能对患者运动功能进行持续的监测，另外由于其所用刺激频率较低，双极刺激器引发术中癫痫的可能性更大。与之相比，单极刺激器所需的电流强度及脉冲次数要低于低频率的双极电刺激器，因此也更为安全，术中癫痫的发生率更低。另外，由于单极电刺激所需的电流强度较小，它可以在术中全程对运动皮层进行重复的刺激，以达到对患者运动功能全程监测的目的[9]。单极刺激器还被证明是一种可靠的监测皮层下纤维束的方法，监测时MEP（运动诱发电位）潜伏期及幅度的变化可在手术中提供预警并可用于患者的预后估计。不过，由于单极电刺激器所形成的电场是从电极末端向四周放射状播散的，其电刺激可能传导至离电极末端较远的神经组织，因此应用单极电刺激器进行皮质功能区定位的准确性和可靠性要差于双极电刺激器。

1.3 电刺激参数

在进行皮层脑功能定位时，一般采用短串低频率的波形，频率的范围从25～60 Hz，一般常用的是50 Hz或60 Hz。用于电刺激的波形一般都是方形波，可以是单向方波，也可以是双向方波，一般来说，只有正向的波才能对皮层形成足够的刺激[10]，因此双向方波一定是正向波在前，负向波在后，而单向方波都是正向的。正向波的持续时间一般在0.2～0.5毫秒之间，由于双向方波只有一半的波形可用于皮层电刺激，如果要达到同样的刺激强度，双向方波的持续时间必须要两倍于单向方波，因此在同样的电流强度下双向方波产生的电荷量也要两倍于单向方波。出于对安全的考虑，最大的电刺激强度不应超过40微库仑/平方厘米/周期，最大的电流强度一般也不超过20 mA[11]。

2 皮层电刺激技术在功能区胶质瘤手术中的应用

对于临近功能区（语言或运动）的胶质瘤患者来说，在术中使用皮层电刺激脑功能区定位技术可以使得术者在切除肿瘤更好的辨认功能区的位置，从而减少术后永久神经功能障碍的发生率，增加全切肿瘤的可能。Rethmeier等[12]将42例术中使用皮层电刺激技术的患者与28例配对良好的术中未使用皮层电刺激技术的患者进行了对比，结果发现使用术中皮层电刺激技术组术后神经功能障碍发生率为14%，明显低于对照组的29%。另一研究中，Duffau等[13]比较了1985～1996年100例应用传统手术技术切除的幕上低级别胶质瘤患者及1996～2003年由同一手术小组完成的122例应用术中皮层电刺激技术的类似部位的低级胶质瘤患者。结果显示传统手术组全切率为6%，神经功能障碍发生率为17%，而术中皮层电刺激组全切率为25.4%，神经功能障碍率为6.5%。

在临床应用中，不是所有的手术都可以引出阳性的皮层电刺激结果，由于个体差异、功能区重构及受手术开瓣大小的限制，有时在进行脑功能区定位特别是语言功能区定位时并不能引发阳性的刺激，这时就出现了所谓的“阴性皮层刺激定位”技术。这一技术的优点在于不需要因为要使用皮层电刺激技术而扩大手术开瓣的范围，增加手术创伤。Sanai等人[14]在对250例患者进行皮层刺激语言功能区定位时，有42%的患者术中并未出现阳性刺激反应，而这250例患者只有1.6%术后出现了语言功能功能障碍，说明这一技术是可行的。

3 皮层下电刺激技术在功能区胶质瘤手术中的应用

皮层下电刺激术与皮层电刺激技术类似，不过它刺激部位是皮层下的纤维束，而不是皮层。应用这一技术可以定位重要纤维束如锥体束、弓形束、下额枕束的位置，从而避免对这些纤维束的损伤。不过，在实际应用中，这一技术还存在一些问题。首先，相比皮层电刺激来说，皮层下电刺激十分耗时，术者需要反复在切除肿瘤和进行皮层下刺激之间进行切换；其次，它不能给术者提供有效的预警，往往在引出阳性结果时，纤维束的损伤就已经发生了，因此这一技术的使用上目前还存在一定争议。

4 可能引起的并发症

由术中皮层或皮层下电刺激所引起的远期并发症目前还未见报道[15]。术中的并发症最为常见的是出现术中癫痫发作，在术中出现癫痫可能对病人造成一定的伤害，特别是在清醒开颅的情况下，不过目前还未见有关术中癫痫发作引起严重后果的报告。在术中发生癫痫后，用冰的林格氏液冲先脑表面可以很容易终止发作[16]，这也许是术中癫痫发作对患者预后影响较小的原因，不过对于运动功能区电刺激来说，在癫痫中止后，很难再次引出动作诱发电位，使得对患者运动功能区的监测被迫中止。有以下几种情况时容易发生癫痫：①电刺激时程较长；②反复对同一部位进行刺激；③中央区病变的患者进行皮层刺激时；④术前已有癫痫发作的患者，不过这一点还未获得证实；⑤采用频率为50～60 Hz的电刺激比采用连串电刺激技术更容易出现癫痫[17]。因此，为避免出现术中发作，术者应尽量避免使用长程的电刺激，不连续二次刺激同一部位，术前应对患者术中发生癫痫的可能性进行评估，对于易于出现术中癫痫发作的患者有所准备，并针对性的选用电刺激的模式及参数，另外，术中对患者进行皮层脑电监护，在监测到异常脑电增加或电刺激后放电时及时减小或停止电刺激，也可以起到减少术中癫痫发作的作用。

5 麻醉相关问题

应用术中皮层/皮层下电刺激技术定位运动功能区时需要监测运动诱发电位，监测语言功能区还需术中唤醒让患者完成一些任务，因此其麻醉方案与传统神经外科手术相比有一定的特殊性。

首先讨论全身麻醉，监测运动功能区可选用全身麻醉，全身麻醉分为吸入麻醉和静脉麻醉两种方式，但常用的吸入物如氧化亚氮、安氟醚、异氟醚等既使在低浓度的情况下都可能对电刺激运动皮层时的运动诱发电位反应有影响，因此目前越来越多采用全静脉麻醉。静脉物分为三种：肌肉松弛剂、镇痛剂和镇静麻醉剂，肌肉松弛剂对运动诱发电位的监测影响较大，而在气管插管时肌松剂是必需的，所以目前的方法是在气管插管时联合应用琥珀胆碱和短效非去极化肌松剂如阿曲库铵或维库溴铵，这些药物的作用时间都很短，为20～30 min，因此在开颅后进行皮层/皮层下电刺激时对运动诱发电位的监测就不会有影响了。镇痛剂目前常使用阿片类药物（如芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼等），这类药物对电刺激皮层诱发的肌肉反应影响较小，此外联合应用氯胺酮和阿片类药物也是另外一种选择，不过氯胺酮可升高颅内压，其使用也因此受到一定的限制。镇静麻醉剂最常使用的是异丙酚，异丙酚可以提供良好的麻醉效果而且对运动诱发电位影响很小，非常适合于术中皮层/皮层下电刺激手术，依托咪酯与咪唑安定都有良好的镇静、遗忘作用，也可以加以选用。而用于全麻诱导的苯巴比妥类药物对诱发电位的影响与吸入物相似，应尽量避免作用。

如需要术中唤醒，则不需要进行气管插管，也不需使用肌松剂，其余静脉用选用与全静脉麻醉相似。术前需用局麻剂如利多卡因阻断支配头皮的神经（眶上神经、滑车上神经、颧颞神经、耳颞神经、枕大神经和枕小神经），三点钉固定部位和手术切口部位还需要浸润麻醉，在打开骨瓣后再用局麻药浸润硬膜，这时停用异丙酚持续滴注，患者可被唤醒进行电刺激了[18]。

6 术中皮层/皮层下电刺激技术的局限性

术中皮层/皮层下电刺激技术虽然是目前脑功能区的金标准，也是唯一一种可以获得实时反馈的技术，但它也存在一定的局限性。首先，电刺激技术有一定的假阴性率，如果使用的电刺激强度过低，持续时间过短、在不应期进行刺激或是麻醉方案不当都会引出假阴性结果[19]。在进行语言功能区定位时，术中可完成的任务是特定和有限的，有些和语言相关的功能如短期工作记忆等没有相应的任务来进行测试，这也会产生一定的假阴性结果[20]；第二，电刺激技术也有一定的假阳性率，如患者在完成语言相关任务时，如时间过长，患者会因为疲劳而出现语言的准确性及语速下降，甚至出现中断，这时有可能被误认为是阳性结果，另外电刺激技术在引起局部癫痫发作时，也可以出现相应的神经功能障碍，这时如不结合皮层脑电监护，也可能误认为是阳性刺激结果；第三，电刺激技术并不能预测术后脑功能区的代偿重构，比如在术中刺激辅助运动区，会产生阳性的刺激结果（引发患者运动和语言的反应），这时若依据电刺激的结果，这一区域是不能切除的，但实际上在切除这一区域后，术后患者一般在2周以内，运动和语言功能就可以完全恢复正常，这一现象可能与术后脑功能区的重构代偿有关[21]，这种情况下仅依据术中电刺激结果是无法做出正确判断的。

总之，术中皮层/皮层下电刺激术是一种有效、可靠、可实时反馈的脑功能区定位技术，但在其实际使用效果也受到许多因素的影响。未来，许多相关领域包括对功能影像，神经心理测试，脑功能区重构及代偿的研究等都将进一步提高这一技术的敏感性及特异性。

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（收稿日期：2013-04-09）