门冬氨酸鸟氨酸盐的制备

【摘 要】本文以L-鸟氨酸盐酸盐和门冬氨酸为初始原料，以三乙胺为缚酸剂合成门冬氨酸鸟氨酸盐，收率为86%，其结构经1H-NMR谱和H-H COSY谱表征。

【关键词】门冬氨酸鸟氨酸盐；合成；L-鸟氨酸盐酸盐；门冬氨酸

【Abstract】Ornithine Aspartate was synthesized in one step from L-Ornithine hydrochloride and L-Aspartic Acid employing triethylamine as acid-binding agent in 86% overall yield， and the structure was characterized by 1H-NMR and H-H COSY.

【Key words】Ornithine Aspartate；Synthesis；L-Ornithine hydrochloride；L-Aspartic Acid

肝性脑病是肝硬化的严重并发症，死亡率较高，肝性脑病与血氨升高、支链氨基酸与芳香氨基酸比例失调以及假性神经递质等因素有关，其中氨中毒学说被认为发病的经典学说。肝性脑病患者降低血氨的治疗主要是通过减少体内氨的生成和吸收，促进氨的代谢，恢复肝细胞的功能来完成。门冬氨酸-鸟氨酸能显著降低血氨水平，改善肝功能，缓解肝性脑病患者的各种神经精神症状，是治疗各种肝病所致肝性脑病的治疗因急、慢性肝病如肝硬化、脂肪肝、肝炎所致的高血氨症，特别适用于因肝脏疾患引起的中枢神经系统症状的解除及肝昏迷的抢救的理性药物之一[1]。

已有的L- 鸟氨酸-L- 天门冬氨酸盐的制备方法中，L- 鸟氨酸多以盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐的形式存在，如何去除L- 鸟氨酸中的盐成为影响其制备工艺的技术关键。

文献[2-3]报道的L- 鸟氨酸-L- 天门冬氨酸盐的制备方法中，主要通过阳离子交换树脂来处理L- 鸟氨酸盐，以得到游离的L- 鸟氨酸，再与L- 天门冬氨酸反应，制得L- 鸟氨酸-L- 天门冬氨酸盐。该方法的缺点是：产品收率低（ 约50% ），且需要耗费大量的树脂，而树脂再生过程中需要消耗大量的水，并生成大量待处理且处理困难的酸水，操作复杂且生产成本高。文献[4]报道了了一种L- 鸟氨酸-L- 天门冬氨酸盐的制备方法，包括，以L- 鸟氨酸-α- 酮戊二酸盐、L- 鸟氨酸柠檬酸盐、L- 鸟氨酸苹果酸盐的任一种或其组合溶于水后，加入L- 天门冬氨酸，调整pH 值至7.0 ～ 8.0，加入活性炭脱色过滤，滤液加入适量的与水互溶的有机溶剂，搅拌析晶，过滤，干燥，即得。该方法存在L- 鸟氨酸-α- 酮戊二酸盐、L- 鸟氨酸柠檬酸盐、L- 鸟氨酸苹果酸盐均为非常见化工原料，价格较高的缺点。

Scheme 1

本文在文献3方法原理的基础上，根据三乙胺盐酸盐溶于乙醇的特性，采用三乙胺作为缚酸剂，由于门冬氨酸鸟氨酸不溶于乙醇中，反应体系中加入乙醇析出门冬氨酸鸟氨酸，该反应收率较高，所得产物纯度高。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

XT4A型显微熔点仪（温度计未校正），400MR DD2 核磁共振仪（美国安捷伦公司），所有试剂均为市售化学纯或分析纯试剂。

1.2 实验步骤

L-鸟氨酸盐酸盐（16.86g，0.1mol）溶于120ml蒸馏水中，搅拌溶解后加入门冬氨酸（13.31g，0.105mol），搅拌5分钟加入三乙胺（11.1g，0.11mol），升温至72℃，加入活性炭0.3g搅拌半小时，过滤，滤液升温至72℃，加入乙醇120ml，维持72℃反应30min，自然冷却至室温，过滤，干燥，得产品22.81g，收率86%。m.p. 202～203℃（文献值：200～203℃），1H-NMR （D2O）：3.80（m，1H），3.69（t，J=6.0Hz，1H），2.96（t，J=7.8Hz，2H），2.72（d，16.8Hz，1H），2.59（dd，J=8.4，16.8Hz，1H），1.79（m，2H），1.58（m，2H）。

2 结果与讨论

结构表征通过核磁共振氢谱和H-H COSY（图1）完成，化学位移3.80的H和化学位移2.72、2.59的两个H发生偶合，且这三个H未与其它H偶合，因此这三个H为门冬氨酸结构中的三个H，其余7个H为鸟氨酸结构中的H。

图1 门冬氨酸鸟氨酸H-H COSY谱

本合成方法充分利用了三乙胺盐酸盐溶于乙醇而门冬氨酸鸟氨酸盐微溶于乙醇的特性，避开了现有合成方法中采用离子交换树脂或使用较昂贵原料的缺点，该合成方法具有收率高、反应条件温和、操作简便、成本低等特点，适合于工业化生产。

【参考文献】

[1]G. Kircheis， M. Wettstein， S. vom Dahl ，et al. Clinical Efficacy of L-OrnithineL-Aspartate in the Management of Hepatic Encephalopathy[J]. Metabolic Brain Disease， 2002，17（4）：453-462.

[2]Hirofuto Marumo， K Saito.GB1067742 Process for Prepartion of L-OrnithineL-Aspartate[P]. 1967.

[3]郑岚，杨东元，王亚红，等.药用氨基酸复合盐的合成研究[J].化学试剂，2009，31（9）：740-742.

[4]车冯升，冯谦，霍彩霞，等.一种L-天门冬氨酸-L-鸟氨酸盐的制备方法[P].CN102924311，2011.