脂联素与多囊卵巢综合征的相关性

摘要：脂联素是近年发现的与PCOS相关的脂肪因子，其水平的下降可能会导致PCOS的发生、发展，可作为一种血清指标用于PCOS的临床诊断、疗效监测中。

关键词：多囊卵巢综合征，脂联素，胰岛素抵抗，肥胖

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄女性的常见生殖内分泌疾病，是一种具有多致病因素、临床表现多态性的综合征。以持续无排卵和高雄激素血症所导致的月经稀发、闭经、不孕、肥胖等为重要特征，发病率约5-10%，无排卵性不孕患者中其发病率达到30-60%[1-2]，甚至有报道可达到70%[3]。其主要的病理生理学基础可能是胰岛素抵抗（IR）和高胰岛素血症（HI）。但确切机制尚不清楚。脂肪组织能分泌多种细胞因子参与机体代谢、内分泌、免疫等活动。迄今为止，脂肪细胞因子已有数十种被发现，包括了脂联素、瘦素等。它们与胰岛素抵抗、心血管疾病、糖尿病等有密切关系。PCOS是涉及神经内分泌、糖脂代谢、胰岛素抵抗等多病因的疾病。故研究脂肪细胞因子可以为PCOS在病因学、诊断学、治疗学方面提供新观点。本文针对脂联素与PCOS的关系进行综述。

1.脂联素（adiponectin，APN）

脂联素由apMl基因编码的脂肪细胞分泌，是一种特异性脂源性胶原样蛋白。1995年由Scherer[4]等从诱导分化的小鼠3T3-L1脂肪细胞中首次发现。1996年Nakano首次克隆出人APN基因（APM1）[5]。之后，对其研究日益增多。APM1与Ⅷ型、X型胶原及补体C1q有高度同源性，其基因全长16kb，定位于染色体3q27。全基因组扫描显示该区域存在2型糖尿病和代谢综合征的异感位点[6]。白色脂肪组织和棕色脂肪组织均分泌APN[7]。人血浆中APN浓度约为5-30 mg/L，占总血浆蛋白量的0.01%[8]。APN的羧基末端是一个类似Clq的球形结构域，而氨基末端是一段非螺旋的胶原结构域信号序列，中间是一个含有22个胶原的重复序列。其单体可彼此连接形成三聚体。多个三聚体又可聚合成更高级结构。形成的三聚体个数不同其分子量也不相同，脂联素也因此分为三种：三聚体、六聚体、十二至十八聚体三种，在循环中的脂联素主要的存在形式为中分子量脂联素和高分子量脂联素。

2.脂联素受体

所有激素都需通过其受体介导才能发挥作用。2003年Yamauehit等[9]从骨骼肌cDNA文库中分离到AdipoR1和AdipoR2这两个亚型的脂联素受体，其结构高度相关。AdipoR1分布广泛，其中含量最多的是骨骼肌。而AdipoR2主要在肝脏中表达。这两种受体调控AMPK、PPAR、p38MAPK信号转导通路发挥作用。前者主要涉及脂联素引起的脂肪酸氧化，与糖摄取无关，后者则与这两种重要生理功能均有关。2004年，Hug等[10]发现：T-钙粘蛋白也是脂联素的受体，但只与真核生物脂联素结合，表达于胚胎的神经系统，其参与细胞凋亡、氧化应激、动脉粥样硬化和异常迁移生长等。

3.脂联素的生物学效应

脂联素具有抗炎、抗动脉粥样硬化、增加组织对胰岛素的敏感性等多种生物学功能[11]。脂联素在生理浓度时，能起到抑制TNF-α诱导的单核细胞的黏附和黏附分子在内皮细胞中的表达的作用。能直接刺激生成内皮细胞一氧化氮，并分泌至平滑肌细胞，引起血管的舒张反应，因而具有类似胰岛素的血管扩张作用。还可对内皮细胞的炎症反应进行调控，在动脉硬化的发生发展过程中起保护作用。此外，还可抑制骨髓单核祖细胞系的增殖，抑制单核细胞向巨噬细胞转化；阻止炎症后期的慢性持续，保护机体免受过度免疫反应的危害。

研究证实，脂联素与胰岛素敏感性之间存在很强的相关性，IR程度越高，脂联素水平越低。Kubota等[12]报道，体质量相似的两鼠，杂合状态脂联素基因缺乏鼠表现出轻度IR，而纯合状态鼠表现出伴有糖耐量下降的中度IR。

Wang Q等人[13]，以四川大学华西第二医院的61名门诊病人为研究对象，发现胰岛素抵抗组的APN水平显著低于非胰岛素抵抗组，APN与BMI之间存在显著的负相关。表明低脂联素水平造成了PCOS患者的胰岛素抵抗。

4.脂联素与PCOS的关系

脂联素是至今研究发现的唯一一种当脂肪组织容积变大时其血中浓度反而下降的脂肪细胞因子。国内外对APN的研究主要集中在2型糖尿病方面。对其与PCOS的相关性研究较少。PCOS的发生发展涉及神经内分泌、糖脂代谢、蛋白质代谢以及卵巢局部调控因素等异常变化等[14]，IR为公认的PCOS发病的独立危险因子。据统计，PCOS患者中76.5%存在IR[15]。2009年王勇军[16]等发现，PCOS患者存在脂联素水平降低的现象，且APN水平与IR负相关。Salleh [17] 等研究表明，与正常对照组中的非肥胖者相比，正常对照组中的肥胖者和PCOS组中的患者其血浆脂联素水平明显降低，PCOS组中的非肥胖者的脂联素水平明显低于正常对照组的非肥胖者，体重指数、胰岛素稳态模型指数、胰岛素水平以及4-雄烯二酮水平均为脂联素的独立决定因子。Sepilian等[18]校正BMI后也发现：PCOS组的脂联素水平比对照组低，经过罗格列酮治疗后，PCOS组脂联素水平得到了明显升高。

Panidis[19]发现PCOS血总脂联素与胰岛素抵抗指数呈显著负相关。PCOS患者APN的激活受到抑制，表达水平明显下降，游离脂肪酸积聚，导致PCOS患者血脂代谢异常。多项研究表明，APN表达的水平与FIN、HOMA-IR、LH、LH/FSH呈显著负相关，是PCOS患者发生高胰岛素血症的独立保护因子。由此可推测，APN的减少可能是PCOS发病的关键环节之一，血浆APN水平的下降，可导致胰岛素敏感性的下降。因此，研究APN的生理作用、作用途径及其生物学效应，对PCOS的发病机制，特别是存在胰岛素抵抗的患者的发病十分重要，对PCOS的诊断、临床治疗以及预后评价等方面具有重要的研究价值，也可能对PCOS患者胰岛素抵抗的临床评价提供一种的敏感新指标。由于APN是目前发现唯一与胰岛素抵抗成负相关的物质，对治疗胰岛素抵抗具有广阔的临床开发前景[20]。Berg、Maeda等对过氧化物酶体增殖物受体激动剂噻唑烷二酮类药物治疗均有研究发现其在改善IR的同时APN水平升高。此外，APN对PCOS者IR及脂代谢的影响说明了提高APN水平可以改善IR和糖耐量异常的状况，通过补充外源性APN以升高APN水平或补充其球状结构域部分逆转胰岛素抵抗，将有可能成为治疗PCOS、糖尿病等疾病的治疗提供一种新的思路、新的治疗方向。且APN的水平有助于PCOS的诊断、预测，并有助于治疗效果的动态监测，估测预后等。

5.小结

许多研究表明：PCOS组中无论肥胖与否，HOMA—IR均升高，APN下降，说明APN在PCOS的发病机理中可能起重要的作用。APN与HOMA-IR呈负相关，对于预测胰岛素抵抗的发生和评价胰岛素抵抗的程度，甚至衡量治疗效果上均具有重要意义。也说明了APN可提高PCOS患者胰岛素的敏感性。因此，APN参与PCOS的发病过程，甚至可能是独立的病理因素。通过纠正其血清水平可能对PCOS的治疗及预测预后具有重要的意义。

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