胆系肿瘤化学治疗进展

胆系肿瘤包括胆囊癌(gallbladdercarcinoma，GBC)和胆管癌，占消化道肿瘤第5位。本病病因复杂，症状不典型，诊断时通常已经处于晚期，预后极差，5年生存率为2％～5％，80％以上的患者在诊断后1年内死亡。尽管只有10％～30％的患者可能进行手术，但只有根治性或扩大胆囊切除术有治愈可能，肿瘤减灭术对本病没有作用。临床研究显示，对于不能手术的进展期患者，化疗和(或)姑息性胆道减压可以提高患者的生活质量。

一系列Ⅱ期临床研究显示，单药化疗的客观有效率为8％～30％，而联合化疗的有效率为10％～60％。由于胆系肿瘤发生率低，目前尚无大型Ⅲ期临床研究探讨不同化疗方案在生存期和生活质量上的影响，但Ⅱ期临床研究的共识是，对于一般情况好或有肿瘤相关症状的进展期患者应该给予姑息化疗，而出现严重非肿瘤相关疾病的患者应该避免化疗；内镜操作，如PTCD或ERCP支架和光动力治疗，是重要的支持治疗，对于恶性胆道梗阻患者可以应用胆汁引流，延长生存和改善生活质量。我们就近年来化学治疗在胆系肿瘤方面的应用进展作简要综述。

1．单药化疗

传统的姑息性全身化疗药物(如5-FU、MMC和DDP)对本病似乎无效，目前尚无最好的化疗药物和方案推荐。考虑到健择(GEM)对胰腺和胆管有组织亲和性以及数篇个案报道描述了GEM在GBC或胆管癌上的疗效，许多Ⅱ期临床研究已经启动，大部分研究采用传统的剂量，800-1200mg/m2，30min静脉滴入d1、d8、d15，每4周重复。Park等的Ⅱ期临床研究入选患者23例，应用GEM单药1000mg/m2，d1、d8，每3周重复，总共进行了110个周期的化疗，中位随访时间为13.4个月。结果在全部23例患者中，6例(26.1％)获PR、8例(34.8％)SD，总有效率(overallresponser-ate，ORR)为26.1％，中位疾病进展时间(timetoprogression，TTP)是8.1个月，中位总生存期(overallsurvival，OS)13.1个月。Tsavaris等应用GEM800mg/m230min，静脉滴入，1次/周，入组30例局部进展的胆道系统肿瘤患者，结果9例获PR(30.0％)、11例SD(36.7％)，中位7P时间7个月。其中GBC的结果较胆管癌明显要好，ORR35.7％vs27.3％，TTP6.4个月vs3.6个月，OS17.1个月vs11.4个月，有显著意义。2项Ⅱ期临床研究的结果均提示GEM周疗法安全、耐受性好，对于初治晚期胆系肿瘤，尤其GBC是一个有效的化疗选择。

基于临床前研究显示CPT-11对胆系肿瘤有活性，Alberts等设计了一项Ⅱ期临床试验，总共39例患者入选，36例可评价，均经组织学或细胞学确诊为局部进展或转移的胆管癌或GBC。CPT-111 25mg/m2，每周1次，连续应用4周，间隔2周。确认的ORR为8％(1例CR，2例PR)。毒副反应发生率高，提示CPT-11单药对胆系肿瘤疗效欠佳。

Patt等回顾性分析接受口服卡培他滨治疗的所有肝细胞癌(hepatocellular-carcinomaHCC)、胆管癌和GBC患者。116例肝胆肿瘤，共有63例患者应用卡培他滨治疗，包括37例HCC、18例胆管细胞癌(cholangiocellularcarcinoma,CCA)和8例GBC。卡培他滨1000mg/m22次/d，d1-d14，每21d重复。每例患者接受化疗周期为1-15。9例患者(11％HCC、6％CCA和50％GBC)获得CR或PR。CR发生于1例HCC和2例GBC。中位OS分别是HCC患者10.1个月、CCA患者8.1个月、GBC患者9.9个月。最常见的不良反应是手－足综合征(37％)。所有患者的疗效均与生存和肿瘤指标的下降呈正相关。结果提示卡培他滨对于肝胆肿瘤是安全的，包括肝硬化患者。单药的抗癌活性在GBC中最显著，在HCC中有中度活性，在CCA患者中较差。

其他药物在胆系肿瘤中的应用报道甚少，Matsuyama等应用UFT治疗1例男性GBC患者，取得了意想不到的结果。我中心1998年将As203注射液用于4例原发性GBC患者(Ⅲ期2例，Ⅳ期2例)，应用As203注射液10mL，1次/d，连用14-21d为1个周期，间歇2周重复。结果CR1例(缓解时间为8个月)，NC2例，PD1例。不良反应轻微，值得临床深入研究。

2．GEM为主的联合化疗

Ⅱ期临床试验提示，单药GEM是一个有效的耐受性好的选择，与其他药物联合是安全的，但尚需深入进行随机研究证实联合化疗在疗效和生存上的优势。

2.1　GEM联合DDP方案

GEM联合DDP(GP)方案是目前胆系肿瘤姑息化疗的讨论热点。Misra等对GP方案进行了Ⅱ期临床研究，评价ORR、TTP、OS和治疗相关不良反应。GEM1000mg/m2d1、d8、d15，DDP80mg/m2(分次)，d16、d17。每28d重复，总共进行6个周期。结果在38例可评价疗效的患者中，CR2例、PR19例，ORR为55.3％。SD7例，NR10例。所有患者的中位TTP是24周，中位OS32周，有效的患者中位OS是44周、SD患者为32周、NR患者12周。有黄疸的患者接受胆汁引流和无黄疸的患者在有效率和生存上无差别。结果提示GP方案对不能手术或转移性GBC是一个有效的联合方案，不良反应可以耐受。Malik等应用GP方案治疗Ⅳ期GBC患者11例，ORR为64％，中位TTP28周，中位OS42周。

智利同样是GBC的高发国家，但Gallardo等在今年ASCO年会上的报道与以上2位作者的结论不一致。作者自1997年已经开始对GEM进行研究，本次ASCO会议上作者回顾性分析了2个不同的方案的ORR、OS和不良反应。两组患者的临床特征相似。第1组患者26例，应用GEM1000mg/m2，d1、d8、d15，每4周重复；第2组患者44例，应用GEM1200mg/m2、DDP30mg/m2，d1、d8，每3周重复，总共进行6个周期。结果显示，25/42例患者可评价疗效。G/GP的ORR分别是0/4CR和9/16PR。所有患者均可进行不良反应评价，4/1例患者死于疾病进展，其中GP组的1例患者死于肾脏毒性。G组1例患者出现4度肝脏毒性。主要的3度血液学毒性包括血小板减少

(0％/2％)、粒细胞减少(3.8％/23％)和贫血(3.8％/14％)。所有患者的中位OS是8.7个月/7个月，有效患者的中位OS是14.1个月/9个月，无效患者的中位生存期是6.1个月/5个月。结果提示，GEM单药对进展期、不能手术的复发和(或)转移GBC是一个有效的药物，耐受性好，可以作为晚期GBC的治疗选择。联合DDP导致不良反应的发生频率和程度增加，与单药比较没有提高有效率。以上2个国家不一致的Ⅱ期临床试验结果提示，对于进展期胆系肿瘤，需要进行深入的多中心Ⅲ期临床研究，评价GP方案在生存期和生活质量方面的优势。

2.2　GEM联合5-FU方案

GEM联合5-FU在胆系肿瘤上的疗效和安全性目前国外有3篇临床报道，结果值得商榷。NCCTG的Ⅱ期临床试验评价了GEM联合5-FU和LV治疗不能手术或转移性胆管癌或胆囊腺癌的6个月生存、有效率以及不良反应。GEM1000mg/m2，d1、d8、d15和LV25mg/m2，静脉推注。然后应用5-FU600mg/m2，静脉推注，每4个周重复。6个月内入选42例患者，其中35例患者有转移病灶。胆管癌患者包括24例肝转移(19例肝内转移和5例肝外转移)和4例壶腹部转移。所有病例均可评价，至少接受4个周期的治疗。结果发现，5例(9.5％)获PR，其中3例维持时间≥8周。32例获PD，中位TTP4.6个月，中位OS9.7个月。38例死于随访20个月后。结果提示，该联合方案对于进展期胆道系统肿瘤是可行的。42例患者中，24例(57％)生存期t>8个月，试验的初级终点指标满意，而生存时间提示联合方案与GEM单药相当。

Knox等对加拿大Princess Mar-garet医院的27例进展期胆系肿瘤应用GEM/CIV5-FU方案化疗，评价疗效、生存期和不良反应。GEM900mq/m2，30min持续静脉滴入，d1、d8、d15：5-FU200mg/m2，持续静脉滴入，d1-d21，每28d为1个周期。结果9例(33％)患者有效，8例(30％)SD持续时间4个月。中位TTP和OS分别是3.7和5.3个月。化疗引起的不良反应轻微，无治疗相关死亡，提示GEM/CIV5-FU对进展期或转移性胆系肿瘤有效且耐受性好。该作者进一步对GEM联合希罗达(GemCap)方案在胆道系统肿瘤中的应用进行了评价，结果发现联合希罗达的ORR、DCR以及PFS与GEM/CIV5-FU相似，提示两种联合方案均可使晚期胆道系统肿瘤患者受益，但需进一步评价生存期和生活质量。

2.3　GEM联合L-OHP方案

法国著名的GERCOR研究中心将GEM-L-O-HP(GEMOX)方案应用于进展期胆系肿瘤，评价其有效性和耐受性。来自4个中心的胆系肿瘤共46例入选本研究(GBC19例，肝外胆管癌5例，壶腹部肿瘤3例，肝内胆管癌29例)，分为两组，A组：PSO-2、TB2和(或)TB>2.5×N和(或)既往接受化疗，GEMOX作为二线化疗。所有患者接受相同剂量疗程GEM1000mg/m2速度10mg/(m2min)dl、L-OHP100mg/m22h，d2，每2周1次。A组结果(n=3)：ORR36％、SD26％、PD39％、中位PFS5.7个月和OS15.4个月。B组结果(n=23)：ORR22％、SD30％、PD48％、PFS3.9个月和OS7.6个月。NCICTC3/4级毒性发生率低。结果显示，GEMOX联合方案对于进展期胆道系统肿瘤有效并且耐受性好。

2.4　GEM联合其他药物

德国作者Kuhn等门诊联合GEM和泰索帝对胆道系统肿瘤进行了姑息化疗。GEM1000mg/m2、泰索帝35mg/m2，每周1次，连续应用3周，休息1周。入组43例患者没有CR病例，但有4例(9.3％)PR，1例(2.3％)MR，24例(55.8％)SD维持时间5.2个月，14例(32.6％)PD。中位OS目前是11个月。3/4度不良反应发生率低。作者认为GEM/泰索帝联合方案对于晚期或转移性胆道系统肿瘤是一个有效且耐受性良好的方案。

美国Bhargava等的Ⅱ期临床研究对GEM联合伊立替康(CPT-11)进行了评价。GEMI1000mg/m2、CPT-11100mg/m2d1、dB，21d重复。血液学毒性不超过3度和非血液学毒性不超过2度的患者第2周期开始CPT-11增加至115mg/m2。结果PR2例(14％)，SD6例(43％)，维持时间4-11.5个月。3/4度粒细胞减少7例(50％)，没有出现粒缺性发热，3/4度血小板减少4例(28％)，3度腹泻2例(14％)，3度恶心1例。结果提示GEM联合CPT-11治疗晚期胆道系统肿瘤的疗效中等，耐受性好。

GEM、5-FU/LV和DDP(G-FLIP)的联合方案治疗实体瘤的结果令人鼓舞，Rachamalla等对G-FLIP进行了改良，优化序贯依赖性协同作用。依次应用GEM500mg/m2、CPT-11按剂量提高、5-FU400mg/m2静脉推注、LV300mg，d1，5-FU1500mg/m2，静脉持续滴入24h，DDP35mg/m2，d2。伊立替康开始剂量80mg/m2，在3例患者中，每阶梯增加20mg/m2，直至最大耐受剂量。23例患者入组，男13例，女10例，其中包括5例GBC。患者中位年龄63岁，接受化疗8个周期，CPT-11剂量级别为5个(80、100、120、140和160mg/m2)。值得关注的是在5例GBC患者中有3例获PR，CPT-11的MTD是120mg/m2。结果表明，G-FLIP是一个新颖的门诊化疗方案，尤其值得在晚期GBC患者中推荐。

3．其他联合化疗方案

不含GEM的联合方案在GBC和胆管癌中的应用报道较少。Patt等应用DDP、IFN α-2b、多柔比星(ADM)和5-FU(PIAF)的联合方案治疗胆系肿瘤，患者均为不能手术的组织学确诊的腺癌，有可测量病灶，共41例患者入组(19

例GBC和22例胆管癌)，具体方案如下：DDP80mg/m2静脉注射2h以上，ADM40mg/m2，静脉注射2h以上，5-FU500mg/m2持续静脉入注连续3d。在DDP应用前皮下注射IFNα-2b5×106U/m2，共应用4d。结果ORR为21.1％，其中胆管癌和GBC的RR分别是9.5％和35.3％。总体MST为14个月，其中胆管癌患者为18.1个月，GBC患者为11.5个月(差异无统计学意义)。最常见的Ⅲ-Ⅳ级毒性是粒细胞减少(41％)、血小板减少(20％0)、恶心呕吐(34％)和乏力(20％)。结果提示PIAF方案似乎对GBC的疗效好于胆管癌，但毒性可观，作者建议PIAF可以试用于GBC，而不在胆管肿瘤患者中推荐。我科试用HELF方案联合IFNα-2b治疗晚期GBC患者，共入组15例，均经病理组织学确诊为腺癌，有可测量病灶。所有患者接受HELF方案化疗：HPT6mg/m2，Vp-1660mg/m2，CF100mg/m2和5-FU500mg/m2，均为静脉滴入，连续应用5d：同时接受IFNα-2b300万U，肌肉注射，隔日1次，连用3个月以上。结果ORR为26.67％，MST为19.6个月。所有患者的生活质量均有不同程度改善。主要不良反应为骨髓抑制、脱发和一过性药物热，均可耐受。我们的结果与Patt等的结果均提示化疗联合IFN治疗GBC是一个值得推荐的方案。

Glover等前瞻性研究XELOX方案(希罗达750mg/m2，2次/d，d1-d14；L-OHP130mg/m2，d1，每21d重复)的疗效、安全性和生存期。共26例患者入组。患者分层为两组：复治的8例和初治的18例。结果有21例患者可评价疗效，26例患者均可评价不良反应，ORR19％(4/21)。初治和复治患者的ORR分别是26.6％(4/1 5)和0(0/6)。3个疗程后38％SD，43％PD。1度粒细胞减少、腹泻、厌食和恶心常见，3度乏力和腹泻发生率是23％和8％。12例患者因为延迟性骨髓抑制、乏力和体力状况下降，L-OHP的剂量降至100mg/m2，d1。结果提示，XELOX方案在密切关注剂量的条件下耐受性好，初治患者ORR为26.6％，结果令人鼓舞。研究将继续增加病例，进行生存期分析。

为提高ECF方案(Epi、DDP和5-FU)的有效性和安全性，Cantore等将同一方案和剂量的药物用局部和全身化疗相结合。30例进展期或转移性胆系肿瘤应用ECF方案治疗，Epi50mg/m2和DDP60mg/m2灌注入肝动脉d1，5-FU200mg/m2持续静脉滴入，d1-d14，每3周重复。结果ORR为40％(12/30)，包括1例CR、11例PR。SD患者为40％(12/30)，PD患者20％(6/30)。中位PFS和OS分别为7.1和13.2个月。1和2年生存率分别为54％和20％。PS评分改善率为30％(9/30)，体质量增加>7％的患者为13％(4/30)。治疗的耐受性好，只有轻微的血液学毒性。结果提示这种新颖的局部和全身化疗联合的方案对于进展期胆道系统肿瘤是安全有效的。

Malik等应用5-FU和叶酸(May-oClinic方案)治疗既往未治疗的进展期GBC患者，发现此方案治疗进展期GBC无效，不推荐进行深入的临床试验。

自1990年日本对FP方案进行了改良，5-FU和DDP低剂量连续滴入(LFP)，目前LFP方案已经替代FP方案广泛应用于胃肠道肿瘤。Kobayashi等对该方案治疗进展期GBC进行了lI期临床研究。5-FU160mg/(m2d)24h连续7d，DDP3mg/(m2d)30min每周2次，每4周重复。结果ORR46 2％(6PR、2NC和5PD)。MST150d，TTF85d，1和2年生存率分别为16.8％和0。作者认为LFP方案有效率高和耐受性好，适合门诊治疗，提高患者OOL，可以作为进展或复发GBC的一线化疗方案。

4．结语

过去的5年，胆系肿瘤的早期诊断率明显提高，外科手术技术明显完善，给此类患者的手术治疗提供了良好的机会。但多数情况下诊断时已经不能手术，失去了治愈机会，相应地促成了一系列Ⅱ期临床试验的开展。由于胆系肿瘤发生率低，至今还没有大型的Ⅲ期临床试验探讨相关化疗方案在OS和OOL上的情况，缺乏标准的新辅助化疗、辅助化疗和姑息化疗方案。在已发表的关于胆系肿瘤姑息化疗药物中，GEM的毒性比最好，最适剂量为800-1200mg/m2，滴入时间以30min为宜，提高GEM的剂量和滴入时间并未提高疗效。对于晚期一般情况差不适合联合化疗的患者，M.D.Anderson肿瘤中心的建议是口服希罗达，单药CPT-11几乎无效。在以GEM为基础的联合方案中，GEMOX方案似乎是最好的方案之一，OS长达15.4个月；而从近期疗效来看，GP方案目前的结果最好，ORR达64％。但智利学者的临床研究提示联合方案与GEM单药在OS和TTP方面没有优势。相关的以GEM为基础的联合方案尚需等待多中心的Ⅲ期临床结果。不含GEM的联合方案在近期疗效和远期疗效方面均不及含GEM的联合方案，而且Mayo Clinic方案不推荐应用于胆系肿瘤已经成定论。在不含GEM的联合方案中，Cantore等将ECF方案中的表阿霉素和DDP经动脉灌注，联合5-FU持续静脉滴入，获得了1例CR和11例PR的结果，值得关注和推荐。目前，在胆系肿瘤的致癌因素的研究中发现Hedgehog途径的独立突变，可能为将来的靶向治疗提供了机会。