抑郁症的治疗药物进展

[中图分类号]R749.41　[文献标识码]A[文章编号]　1672-4208(2010)09-0043-03

抑郁症(depression)是一种常见的情感障碍性精神疾病，特点是心情抑郁、失去各种兴趣和快乐感为特征，并常伴有睡眠异常、食欲减退、体重减轻、减退等躯体症状。广义上的抑郁症指的是一大类心理障碍，可统称为情绪障碍，包括许多不同的障碍，主要有：重性抑郁症和慢性抑郁症，其他还有抑郁性神经症，反应性神经症，产褥期抑郁症，季节性抑郁症，更年期抑郁症等。狭义上的抑郁症是指重性抑郁症。抑郁症是目前世界上最易致残的疾病之一。据统计，全球约有10％的人患有此病，世界卫生组织不久前公布的年度报告显示抑郁症目前已位居世界十大疾病之四，排在心肌梗死之后癌症之前。全球疾病负担调查估计，到2020年，抑郁症将成为仅次于心血管疾病，全球第二位威胁人类健康、增加经济负担的疾患。因此在未来将有更多的人面临抑郁症的困扰。抑郁症的治疗方法很多，有药物治疗、心理治疗、睡眠剥夺治疗、光疗、中药治疗、电休克治疗等。以往主要给予心理治疗。近20年来，随着对抑郁症病因学和病理学研究的进展逐步确定了药物治疗的主导地位。现就抑郁症近来的药物治疗进展情况进行综述。

1　第一代经典抗抑郁药

1.1　单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂(MAOI)是一类选择性抑制机体内单胺氧化酶活性的药物，其作用机制是通过抑制单胺氧化酶活性，减少中枢神经系统内单胺类神经递质的降解，相对提高中枢单胺类递质水平，从而产生抗抑郁作用。异丙肼是上世纪50年代问世的第一个抗抑郁药物，动物实验证实其可逆转利血平引起的淡漠、少动，同时，脑内单胺含量升高，但因发现易于引起肝脏损害等严重不良反应而逐渐被淘汰。属于这一类的还有异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺等。这些药物曾一度广泛应用，不久因陆续出现与某些食物(尤其含酪胺丰富的食物如干酪、酸牛奶、酒类、巧克力、腌青鱼等)和药物相互作用引起高血压危象、急性黄色肝萎缩等严重不良反应而被淘汰。然而，MAOI的作用机制对抑郁症的病理解释，特别是对单胺类假说的发展提供了不可磨灭的贡献。

1.2　三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药(TCA)是紧接MAOIs之后的另一类抗抑郁药，主要有丙咪嗪、阿米替林、多虑平、氯丙咪嗪等。TCAs的抗抑郁作用主要是通过抑制5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)再摄取来实现的，尤其是抑制NA的再摄取。自上世纪50年代末至今，其抗抑郁作用经受了考验，即使与新型抗抑郁药相比，它的疗效也值得肯定。因而，目前在临床上广为使用。由于TCA会导致神经系统、心血管系统等多方面的不良反应，使得对TCA的使用受到了一些限制。但因其疗效肯定且价格低廉，对经济收入低下的患者特别是农村患者仍是首先考虑的药物。

2　第二代抗抑郁药

2.1　可逆性和可选择性单胺氧化酶抑制剂1989年，瑞士Hoffman LaRocke公司在MAORi基础上进行结构改造，研究出新型单胺氧化酶抑制剂(RI―MA)，通过可逆性、可选择性的抑制A型单胺氧化酶(MAOA)，提高脑内NA、5-HT、DA的水平，使大脑兴奋性增加，抑郁症状解除。与MAOI相比，RIMA具有抑酶作用快、停药后MAO活性恢复快的特点。代表药物有吗氯贝胺，其抗抑郁的主要特点是起效快、单胺氧化酶功能恢复快，因而对精神运动性抑制(迟滞)的抑郁症患者尤为适用，对认知功能损害以及老年患者也是有益的。它的抗胆碱能不良反应较小，克服了老一代MAOI的产生肝脏毒性和高血压危象的特点，也不会导致体重增加和性低血压，提高了患者的依从性。

2.2　选择性NA再摄取抑制剂选择性NA再摄取抑制剂(NARIs)代表药物有米安舍林(mian-serin)、麦普替林(maprotiline)、瑞波西汀(reboxe-tine)。瑞波西汀是一种新的有特异性、选择性NA再摄取抑制剂，该药通过抑制神经元突触前膜NA再摄取，增强中枢神经系统NA功能，从而发挥抗抑郁作用。其对去甲肾上腺素α1.或α2、组胺H、多巴胺D2、毒蕈碱胆碱M受体的亲和力小、不良反应发生率低。虽然有关该药的临床资料有限，但已有的资料表明瑞波西汀治疗抑郁是有效而安全的，不良反应发生率低。常见不良反应有口干、失眠、出汗、便秘等。

3　第三代抗抑郁药

选择性5－HT再摄取抑制剂(SSRI)是从上世纪70年代起开始研制的新一代抗抑郁药，并于上世纪80年代末开始上市。目前已成为一线用药。SSRI发展很快，品种多达30余种，代表药物有氟西汀(fluoxetine)(商品名：百忧解)、帕罗西汀(par－oxetm‘e)(商品名：赛乐特)、舍曲林(sertraline)、西酞普兰(citalopram)、氟优沙明(fluvoxamine)等。SSRI的作用机制为选择性地抑制突触神经元对5-HT的摄取，从而增加突触间隙5-HT的浓度，达到抗抑郁目的。SSRI对5-HT再摄取有高度选择性抑制作用，对其他递质和受体作用轻微，适用于各类抑郁患者。有人对11项研究中2951例抑郁症患者接受SSRI和TCA对照治疗的疗效作了系统回顾萃取分析，确认SSRI的疗效与TCA相当，但不良反应少，适用于抑郁症患者的治疗。ss-RI的不良反应主要是因为其广泛的增强5-HT能作用，患者在服用SSRI时可能会出现与其药理作用相关的、因兴奋5-HT3受体所致的恶心、腹泻、激越、焦虑、失眠、障碍等多种不良反应。英国药物安全委员会主席Gordon Duff教授建议：绝大多数SSRI不应用来治疗18岁以下抑郁症患者。有临床发现SSRI在青少年中会增加焦虑、自杀观念和自伤行为等。

4　新型抗抑郁药

这些药物刚刚用于临床或正在临床验证阶段，是目前受到人们关注的药物，这些药物的开发与研制是抑郁症治疗的新突破，特别是植物药提取物治疗抑郁症可能成为一个新的发展趋势。

4.1　5-HT／NA再摄取抑制素类5-HT／NA再摄取抑制素类(sNRI)主要代表药物有万拉法新(Wenlafaxine)。由于其中苯基六氢吡啶的独特化学结构及神经药理作用，能显著抑制中枢5-HT和NA神经元回收，对DA抑制作用轻微使其成为一类新型抗抑郁药。万拉法新总体的临床疗效与TCA和SSRI等药物相当甚至更优，其特点是起效快、耐受性好、对难治性抑郁症的疗效较好。

4.2　去甲肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁药　目前应用在临床上的去甲肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁药(NASSA)只有米氮平(BI‘F-

tazapine)，它是四环类抗抑郁药6-氯米氨舍林的衍生物，它的抗抑郁作用是与大脑的去甲肾上腺素和5一HT，介导的5一HT能的神经传导有关。米氮平能直接有效地阻断突触前α2自受体和5一HT能神经元末端的α2异受体，从而促进5一HT和NA的释放。米氮平的抗抑郁作用肯定，与TCA和ss-RI等药物相当。其抗抑郁治疗具有奏效快、有较好的抗焦虑和改善睡眠作用、和胃肠道不良反应小等特点，主要不良反应是暂时的镇静作用、疲倦、体重增加。

4.3　新药开发方面　已由注重药物对多巴胺(DA)、5一HT等的影响转移到神经肽类等其他环节。近期一些研究显示，神经激肽受体NK.拮抗剂MH869具有可与SSRIs相媲美的抗抑郁和抗焦虑效果，且不良反应较小；而促皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂对抑郁症、焦虑症也有良好的效果。另据报道，美国Synaptic制药公司发现一种新的、强效的以治疗抑郁为靶标的药物，此药物的作用靶点为一种G蛋白耦联受体(GPCR)，并不作用于其他抗抑郁药作用的靶点上，这说明可以通过新的生物机制治疗抑郁症。在两项动物模型试验中发现，候选药物比目前以阻断某些神经递质重摄取为主的药物(SSRI，SNRI及NARI)的特异性更强、作用更快，其抗抑郁作用与礼莱公司的抗抑郁药氟西汀相仿，且不良反应小。

4.4　神经营养因子类药物尽管新型抗抑郁药较传统抗抑郁药的药效增强，毒性减弱，但仍然难免有心血管、锥体外系及神经系统等的不良反应，而且患者容易产生耐药性，病情易复发，给治疗带来一定困难，相比之下神经营养因子类药物，不仅直接作用于抑郁症时可能受损的神经元，促进其存活和自身的功能恢复，从而改善患者的抑郁症状，而且比传统治疗不良反应小，尤其是NGF，基本未发现有明显的不良反应，在美国已进入Ⅱ期临床试验阶段。因此利用神经营养因子类药物来治疗抑郁症有广阔的临床应用前景。

4.5　天然植物药类植物药中具有抗抑郁活性的为数不少。目前报道较多地见于藤黄科、茜草科、银杏科、番茄科、菊科等。中药贯叶金丝桃的主要成分金丝桃素(hypericin)，它对5-HT、NE、DA的再摄取有抑制作用，其活性成分主要为hyperfor-in，hyperforin起着主要的抗抑郁作用，一些与hy.perfbrin结构相似的成分均有一定的抗抑郁活性。含有该药成分的制品目前在发达国家多数被宣传为有抗抑郁效果，尤其适用于轻、中度抑郁症患者的治疗，并且病人的耐受性较好，在德国被制成浸膏，用于轻中度抑郁症的治疗，处方量非常大；在上世纪90年代欧洲已用草药金丝桃花、叶提取物加工成口服片，用于治疗抑郁症，取得了较好的效果；目前在欧美临床上广泛用于治疗轻、中度抑郁症，其不良反应较小，主要为胃肠道反应、头晕、疲劳等。

4.6　P物质(sP)拮抗剂有假说认为，sP和其他神经激肽是抑郁症、焦虑症及精神分裂症时引起情绪困扰的介质。有证据证明抗抑郁药和抗焦虑药也可降低sP的生物合成，并且长期抗抑郁药的治疗减少了sP合成。有资料显示，sP拮抗剂在抗抑郁症中的抗抑郁作用是通过与大脑5一HT系统共同作用实现的，这主要是从动物学研究中获得支持，有研究显示sP至少在部分上是通过增加前脑的一些5-HT受体的活性水平而引起缓解抑郁和焦虑作用。

5　结语

综合以往研究结果发现，由于抑郁症发病的确切机制尚未完全明确，因此针对病因进行治疗有一定困难。目前的治疗只是在一定程度上有效，并不能从根本上解决问题。从发展的趋势看，新一代的抗抑郁药将随着抑郁症发病机制研究的不断深入，以及各种用药方法不断创新，能够为抑郁症治疗开辟出广阔的道路。