他汀类非降脂作用的研究

【关键词】 他汀类药物；非降脂作用

自从1997年美国开发第一种调节血脂新药――洛伐他汀以来，国外已先后开发出一系列他汀类调脂药。他汀类药物HMG-GoA还原酶抑制剂，能抑制多种酶的活性，减少肝细胞合成胆固醇；同时，能捕捉到循环血中的低密度脂蛋白，将之消除；而对可能转化和清除低密度脂蛋白对高密度脂蛋白却有升高的作用。因此，他汀类药物能显著降低血中胆固醇，尤其是低密度蛋白胆固醇水平，同时升高高密度脂蛋白的浓度，从而达到了我们所期盼的调脂作用，故临床上把他汀类药物作为降脂药的首选药而广泛应用。近年来，国内外专家研究发现，他汀类的非降脂作用以无可替代的优势应用于医学各领域，现将其机理归纳如下。

1 治疗心血管疾病

他汀现已成为治疗心血管疾病最具疗效的一种药物。研究证明辛伐他汀（他汀类药），通过激活心肌线粒体的KATP通道，减少局部缺血下的心肌无复流和再灌注。提高了再灌注后冠状动脉血流量，使缺血无复流面积减少57%，保护内皮连接，减少心肌坏死。

他汀类是有效的一氧化氮合酶（eNOS）功能调节剂，并可降低心肌细胞中氧化剂诱导的线粒体异常，因此辛伐他汀线粒体KATP通道的激活可能是通过NO 的作用介导的。线粒体LATP通道的打开对心肌缺血的预防有保护作用：①线粒体膜电位的去极化，降低了再灌注时Ca2+进入的电位梯度；②线粒体基质膨胀促进了线粒体外部和内部膜位点的接触和基质的完整，保证了有效的电子运转；③转低浓的活性氧的生成可抑制局部缺血和再灌注后高浓度活性氧的产生，有利于阻止线粒体的通透性改变。他汀类药物通过抑制白细胞与内皮细胞相互作用时黏附糖蛋白的上调而具抗炎作用，而NO介导的抗炎作用，可用于减少血小板合粒性白细胞堵塞毛细血管。以上作用可对抗局部缺血和再灌注损伤保护心脏，减少无复流和细胞坏死。

2 延缓糖尿病肾病的发生、发展

早期应用他汀类药物可延缓糖尿病肾病的发生发展，若联合应用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂则效果更好。南京医大一附院杨涛博士从分子生物学的角度，首次揭示了他汀类药物的作用机理，发现他汀类药物可直接抑制肾小球系膜，胞膜转化生长因子-β-1（TGF-β-1）的表达，而TGP-β-1的表达是糖尿病肾病最为重要的病理生理改变[1]。

动物实验发现给糖尿病大鼠服用他汀类药物，能减少其肾脏皮质TGF-β-1的表达，降低尿蛋白泄率。而尿白蛋白泄率是目前早期发现糖尿病肾病的金指标。上述研究结果显示，他汀类药物对糖尿病肾病的发生发展有防止作用。这种作用不依赖于血脂水平降低。他们还在国际上首次观察他汀类药物可抑制系膜细胞胰岛素样生长因子-1（TGP-1）的表达（后者是糖尿病肾病早期肾脏体积增大的主要原因），从分子生物学的角度揭示了他汀类药物作用机理。

3 减缓主动脉狭窄

据《美国心脏病学会杂志》报道，他汀类药物，能不依赖于其降低胆固醇作用而减缓主动狭窄（AS）的发展。明尼苏达罗彻斯特市梅奥医院的Maurice Enriquez-Sarano博士发表：“目前对主动脉狭窄没有药物治疗，有症状严重AS只能通过手术治疗”的论点，他及同事对156例患者进行了血液胆固醇水平AS进展和他汀类药物治疗之间的评价。未治疗组平均年龄为78岁，治疗组为73岁。在平均3．7年后，118例未治疗的患者多普勒主动脉，平均梯度从基线水平平均22 mm Hg(1 mm Hg=0．1333 kPa)增加到39 mm Hg。平均主动脉瓣面积（AVA）,每年平均下降7%从1．2 cm2下降到0．9 cm2。在38例治疗患者中，平均压力梯度从18 mm Hg增加到27 mm Hg。平均AVA 每年仅下降3%，从1．32 cm2下降到1．13 cm2。研究人员指出，两组患者均未显示基线水平或随访期间的总胆固醇或其组分水平与AS进展之间存在相关性，与AS进展迅速和相关的唯一因素是AVA基线水平较大。研究结果还显示，与未治疗患者相比，即使在校正年龄、性别和基线水平AVA后，接受他汀类药物治疗者，仅有46%的可能会发展为进展性AS（定义为每年AVA下降至少5%）。Enriquez-Sarano博士等认为他汀类药物与AS进展至少减缓50%有关。

还有资料报道，他汀类药物除降低胆固醇、三酰甘油，预防中风发作、降低缺血性心脏病患者冠脉搭桥手术的必要以外，还具有抗增殖作用。因此可能用于治疗肾小球肾炎和癌症等多种疾病，并且有免疫抑制性。因而可成为器官移植后排斥疗法的常规药物。另外，因为它能使中枢神经系统的蛋白E4水平下降，这些将扩大他汀类药物的临床适应证。

总之，国内外的研究资料为他汀类药物治疗开辟了美好的前景。

参考文献

1 相翠玉，刘萍．他汀类药物治疗和心肌无复流．国外医学・医药分册，2007，34（1）：67．