口腔念珠菌病的发病机制及诊断治疗

摘要：口腔念珠菌病是念珠菌属感染引起的口腔黏膜急性、亚急性及慢性疾病。近年来，随着免疫抑制剂、皮质激素、广谱抗生素、抗肿瘤药物的广泛大量应用，放射治疗、器官移植、导管插管技术的广泛进行，特别是艾滋病的发病率不断上升，造成机体及口腔内菌群失调、免疫功能降低，口腔念珠菌病的发病率大幅上升。

关键词：口腔念珠菌病 发病机制 诊断 治疗

念珠菌病是由念珠菌属一条件致病性真菌中主要一属，主要是念珠菌引起的皮肤、黏膜和内脏的急性、亚急性和慢性炎症，可为原发性但大部分为继发性感染，是目前发病率最高的深部真菌病之一。口腔念珠菌病是念珠菌属感染引起的口腔黏膜急性、亚急性及慢性疾病。近年来，随着免疫抑制剂、皮质激素、广谱抗生素、抗肿瘤药物的广泛大量应用，放射治疗、器官移植、导管插管技术的广泛进行，特别是艾滋病的发病率不断上升，造成机体及口腔内菌群失调、免疫功能降低，口腔念珠菌病的发病率大幅上升。据不完全统计，近30年患病率增加了3～5倍，现在，口腔念珠菌病已成为口腔黏膜病临床最常见疾病之一。

一、发病机制。

近年来，临床调查研究显示，身体各部分恶性肿瘤的患者常并发口腔念珠菌感染。口腔念珠菌病在癌症病人中十分常见，特别是血液系统恶性肿瘤（比如白血病、淋巴瘤）以及接受全身化疗的病人以及接受头颈部放疗的病人。晚期癌症病人尤其高。同时，口腔念珠菌病也常常在口腔颌面部癌症的基础上并发，这些恶性肿瘤包括唾液腺癌、口腔鳞癌以及一些癌前病变，如口腔黏膜白斑等，其中又以口腔鳞癌多见。

本文就口腔颌面部恶性肿瘤时念珠菌病感染口腔的可能机制、致病念珠菌的特征和种类，以及其防治方法三方面展开，介绍一些国内外研究的结果和值得讨论的问题。

1 口腔颌面部恶性肿瘤并发口腔念珠菌病的可能机制

口腔念珠菌的致病机制目前并不十分清楚，但离不开病原体、宿主和环境三者之间的相互作用。恶性肿瘤的发生，主要引起了宿主和环境两方面的变化。许多研究表明，恶性肿瘤并发念珠菌感染，可能有恶性肿瘤自身引起的机体变化和针对恶性肿瘤治疗造成的结果两方面因素。

1.1 恶性肿瘤自身引起的机体变化

陆笑等经过对口腔内无义齿，未经放化疗、手术以及刮治，口腔内龋齿未治疗，未使用激素、抗生素和免疫抑制剂的口腔鳞癌病人口腔内细菌的采集培养发现，病变区黏膜存在菌群失调，有白色念珠菌等外籍菌检出。这说明在口腔恶性肿瘤发生时，机体由于恶性肿瘤的存在而发生的一系列变化是促进口腔念珠菌病发生的重要原因。

1.1.1 口腔黏膜屏障的破坏

口腔黏膜屏障是口腔中最重要的防御屏障，其正常功能和形态下能够抵御大多数病原菌对黏膜的侵袭而避免感染。口腔颌面部肿瘤，特别是口腔鳞癌多呈溃疡型，表面不光滑，多有糜烂。坏死和糜烂的组织为细菌提供大量营养物质，降低了氧化还原电势，阻碍了唾液的清洁作用。

1.1.2 唾液屏障的破坏

唾液屏障也是口腔中抵制病原菌感染的功能性屏障。拥有正常质和量的唾液能够有效地冲洗黏膜、抑制致病菌的黏附和生长。不少口腔颌面部肿瘤，主要是唾液腺癌能使唾液分泌减少或质量下降，导致冲刷能力减弱，使念珠菌容易附着；另外，唾液中的一些成分（如溶菌酶、乳酸过氧化物酶等）原本起到抗真菌的作用，但由于唾液分泌的减少而丧失了这种机制；肿瘤还可能降低唾液的酸碱度，有益于念珠菌的繁殖。

1.1.3 全身免疫功能低下 肿瘤引起的免疫功能低下，使黏膜表面原有的特异性抗体和免疫因子减少，也为念珠菌的生长繁殖提供了条件。且由于体液免疫的低下，唾液免疫球蛋白SIgA合成下降，乳铁蛋白积聚，成为口腔感染并发症发生的有利条件。另外，吞噬细胞、T淋巴细胞数量和功能都低下，特异性和非特异性体液免疫因子也同时缺乏，使机体全面抗感染能力下降。

二、诊断

由于口腔念珠菌病的临床表现多数为非特异性的，且健康人有带菌状态。因此，诊断与鉴别诊断根据临床表现、微生物学检查、免疫学和生化检查，部分通过组织病理学检查，综合分析十分重要。

1.病损区及义齿组织面涂片检查

（1）直接镜检：直接刮取病损区或义齿组织面组织，进行涂片，加10%KOH并轻微加热涂片溶解角质后，光镜下直接寻找菌丝和孢子。如阳性，说明念珠菌处于致病状态，有诊断价值。该方法简便、快速，临床常用，但存在一定假阳性及假阴性结果。如临床表现不典型，最好加做念珠菌定量培养进行综合诊断。

（2）染色观察：必要时可将涂片加温固定做革兰或PAS染色，检查有无念珠菌菌丝及孢子。

2.念珠菌培养 临床取材培养念珠菌方法多样，但取材应尽快接种，最好定量。常用培养方法有：①唾液培养：收集患者非刺激性混合唾液1～2m1，接种到Sabouraud琼脂培养基上。分离培养，如为阳性，进一步做厚膜孢子或芽管实验，确认是否为白念珠菌，或进一步用生化方法鉴定。尚可计数定量培养。可通过定量来判断感染及疗效。该方法简便，较敏感。但口干者不适用此法。②含漱培养：患者含漱10ml灭菌磷酸盐缓冲液1分钟后收集含漱液，接种培养或离心浓缩10倍后接种培养。该法最敏感，且对口干者适用。③棉拭子培养：为最常用的培养方法，最适用于病损局部的检查。但该法阳性率低，且仅为半定量，较难判断是否感染及疗效。④其他培养：印摸培养法，可直观了解念珠菌在口腔的分布，但欠敏感。印迹培养法适用于检查带菌。此两种方法多用于科学研究。

3.抗念珠菌抗体的检查 检测患者血清及唾液中抗念珠菌荧光抗体，如血清抗念珠菌

IgG抗体滴度2>1：16，唾液抗念珠菌抗体滴度>1：1，可作为口腔念珠菌病的辅助诊断依据。

4.组织病理学检查

对慢性增殖型念珠菌病应做活检，同时用PAS染色检查有无菌丝，而且应观察上皮有无异常增生。用苏木精一伊红染色标本，可显示念珠菌侵入组织并引起上皮增生为主的一系列病理学改变，上皮不全角化及上皮浅层微脓肿形成，上皮增生或出现异常增生，较少有上皮萎缩。基底膜可见以淋巴细胞及浆细胞为主的炎症细胞，固有层炎性细胞浸润。念珠菌性肉芽肿有时可见结缔组织增生。用PAS染色标本则可看到数量较多的粉红色短线状菌丝位于上皮浅层，菌丝的长轴与上皮垂直。

三、治疗

（一）各型口腔念珠菌病的一般治疗原则

明确诊断，早期治疗。严格掌握抗真菌药物适应证，合理治疗，控制真菌，改善口腔环境使之不利于念珠菌生长。强调整体观念，去除易感因素，注意支持疗法，如补充营养、提高机体免疫功能，积极治疗原发病等。

（二）临床常用抗真菌药物

1.多烯类抗真菌药物该类药通过与真菌细胞膜的固醇类结合，将真菌细胞膜破坏而杀灭真菌，其抗真菌谱广。目前临床常用的有以下几种。

（1）制霉菌素：最早使用，为价廉、安全有效的药物。

（2）两性霉素B：无味、较稳定、抗真菌作用强，为治疗系统性真菌感染的有效杀真菌药物。

（3）两性霉素B脂质体：具有提高两性霉素B的疗效，降低其耐药性及减少毒素，尤其是肾毒素，为一种相当安全有效的杀真菌药物制剂。

2.咪唑类抗真菌药物该类药为抑菌药物.其作用机制为影响念珠菌细胞麦角固醇的合成。目前临床常用的有以下几种。（1）克霉唑：为早期应用的合成抗真菌药，目前用于口腔念珠菌病治疗仅局部外用。

（2）咪康唑：主要作为口腔念珠菌的局部外用治疗。

（3）酮康唑：该药自20世纪80年代应用以来，是第一种口服能达到治疗浓度的眯唑类药物。但其随应用时间延长及剂量加大，出现较严重的肝毒性使其应用受到限制。

（4）氟康唑：为20世纪80年代后期合成的新药，其半衰期长，组织浓度高，口服吸收好，对哺乳类细胞毒性低，有抑制念珠菌对黏膜上皮亲和力的作用。

抗真菌药物应用到无临床表现后，仍需继续用药1～2周，停药1周后复查涂片及培养，两者均为阴性后方可最终停药。复发的原因多为易感因素的存在、不良义齿未处理及未坚持用药等。

（三）临床常用辅助抗真菌治疗

1.2%～4%碳酸氢钠液含漱或擦洗口腔保持口腔碱性环境是防治各型口腔念珠菌病的重要环节，因念珠菌在碱性环境下不易生长。可每2～4小时/次含漱。 2.0.05%～0.12%氯己定液含漱 氯己定具有抗革兰阴性菌、抗真菌作用，可用于念珠菌病的辅助治疗，也可作为义齿消毒液。但氯己定可使义齿着色。在碱性条件下，氯己定作用会减弱，因此，氯己定和碳酸氢钠溶液之间的应用至少应间隔1小时以上。

（四）去除可能的易感因素

修改或重做不良义齿。嘱患者晚上摘下并清洁义齿，如原发病允许，停用或少用抗生素及激素。对婴儿注意哺乳卫生，消毒奶瓶。检查患有全身系统性及免疫功能异常、营养缺乏等全身性疾病，及时诊治。

（五）各型口腔念珠菌病的治疗方案

1.假膜型、红斑型 以局部治疗为主。可选用制霉菌素局部应用，2%～4%碳酸氢钠含漱，并停用可疑抗菌药物。

2.增殖型局部及全身治疗。选用各种抗真菌药物，必要时做药敏实验选择药物。疗程长，可达数月。治疗期间严格观察病损变化，如疗效不明显或耐受性差、发生不良反应等，应考虑手术、激光或冷冻治疗。

3.念珠菌性口角炎以局部用药为主，如咪康唑、制霉菌素。

参考文献：

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