β受体阻滞剂在慢性心力衰竭中的应用

β受体阻滞剂的研究历程

由于人们对促使心力衰竭恶化机制的认识不断加深，对心力衰竭的治疗方法也发生了相应的变化。多年来，心力衰竭被认为是一种水肿状态，并且可用利尿剂治疗；然而，尽管利尿剂能缓解症状，但不能影响患者的结局，而且可能激活神经激素；之后，心力衰竭被认为是一种血流动力学改变，治疗手段是用变力性药物和血管扩张药以改善血流动力学。虽然变力性药物能增加心输出量，降低充盈压和改善活动耐量，但长期应用反而加快了心力衰竭患者的死亡过程。

仅仅是近些年，我们才开始认识到神经内分泌激素的改变在心力衰竭发病机制方面的某些作用。神经激素如儿茶酚胺、血管紧张素II(ATⅡ)、内皮素和细胞活素对心肌细胞和间质的生物学性能产生不可逆的改变。由于这些神经激素的影响，发生左心室重构，引起进行性左心功能不良。由于认识到心脏结构和心脏功能在细胞水平的改变，因而认为心力衰竭是由于神经激素的有害影响而发生的生物学改变的后果。这为目前β受体阻滞剂的广泛应用奠定了基础。

阻断β肾上腺素能系统的有益作用的第一个证据来自1975年瑞典的一项研究结果。经过20多年的临床研究， β受体阻滞剂在慢性心力衰竭治疗中的地位已得到充分肯定。

β受体阻滞剂的特性

β受体阻滞剂的特性在选择性、部分激动、反向激动和亲脂性方面有别于内源性阻滞药，这些差异导致了对药物耐受性和可能结局方面的不同。目前有三代β受体阻滞剂可应用于临床。第一代药物，如普奈洛尔和噻吗洛尔，是没有附带其他特性的非选择性拮抗药(它们均阻滞β1和β2肾上腺素受体)；第二代药物如美托洛尔、阿替洛尔和比索洛尔，为选择性制剂(即以阻断β1-受体为主)；第三代药物，如布新洛尔和卡维地洛是非选择性或选择性的，但他们有重要的附带特性，如血管扩张作用。

在临床试验中，第一代、第二代和第三代制剂的耐受性与它们各自的急性血流动力学作用相符。在初始耐受性方面，第二代和第三代阻断药优势显著。研究表明，第二代美托洛尔和第三代卡维地洛相比较，在提高生存率、改善症状、提高心输出量、改善最大运动耐量方面没有统计学差异，卡维地洛提高左心室射血分数的作用优于美托洛尔，美托洛尔可以上调心脏β－受体密度，而卡维地洛则无此作用。鉴于两者的特性，美托洛尔比较适于应用在基础血压低的患者，卡维地洛则适于用于血压比较高的患者。

β受体阻滞剂对慢性心力衰竭的作用

对病死率的影响 已经完成的β受体阻滞剂对心力衰竭病人病死率的一些研究表明，此类药物能提高轻、中度心力衰竭病人的生存率。在患有心肌梗死、左室射血分数下降合并复杂的室性心律失常的患者，β受体阻滞剂可以降低新的心力衰竭发生率或原来心力衰竭加重的危险性达32％。β受体阻滞剂可以明显降低老年心力衰竭病人(伴有或不伴左室射血分数下降)的死亡率。

对血流动力学和重构的作用 有研究显示给予小剂量美托洛尔治疗后第1天，当容量增加时左心室射血分数减小。β受体阻滞剂的这种负性变力性的作用，是肾上腺素能驱动被撤除所致，这也是为什么首次给予β受体阻滞剂必须从小剂量开始的原因，因为较大剂量可使病人出现肺水肿或心源性休克。β受体阻滞剂的剂量上调至1个月时，左心室射血分数也不比治疗前好。但是，在1～3个月的治疗期间，左心室射血分数显著提高，并在3～6个月期间继续得到改善。这种血流动力学改善发生得比较晚，所以不是药理学的作用，而是心肌收缩性和心脏工作能力的生物学改善的结果。因此，β受体阻滞剂可改善心脏的生物学特性。有研究检验了β受体阻滞剂对左心室重构的远期结果，经过3个月的治疗左心室工作能力已经提高而心室容量开始降低。因此，把β受体阻滞剂与ACEI一同，使用时，将逆转心室重构，使心室恢复正常。

对运动耐量的影响 β受体阻滞剂对运动耐量的作用随所用的制剂，运动方案、所研究的人群和治疗时间的不同而有区别。一般来说，β1选择性制剂对运动耐量有轻度提高，而非选择性制剂没有明显改善作用。由于6受体密度与最大氧耗量密切相关，而运动时的最大氧耗量是由气体交换以及心率―血压的乘积和运动时心率的变化所决定的。因此，第三代制剂尽管能改善静息时左室功能和症状，尚无证据表明可改善运动时间或氧耗量；相反，第二代制剂已证实有可能轻度提高运动耐量。

对症状、心力衰竭的发展及住院次数的影响　几乎每个β受体阻滞剂的研究都发现它对心力衰竭症状的改善作用，并且能够延缓疾病的临床进展，进而减少了住院次数。

如何合理使用β受体阻滞剂

嚼些心力衰竭病人可以使用B受体阻滞剂 美国心脏协会(ACC／AHA)心力衰竭指南主张所有的慢性心力衰竭可耐受β受体阻滞剂的患者，均可使用β受体阻滞剂，有禁忌证者(支气管哮喘、症状性低血压或心动过缓、严重失代偿性心力衰竭)除外，并且在诊断心衰后尽早应用β受体阻滞剂。

β受体阻滞剂及ACE抑制剂的使用顺序 目前指南主张病情稳定的心力衰竭患者，在无体液潴留体征，没有禁忌证的前提下先使用ACEI，后使用β受体阻滞剂。但是，Sliwa等的研究表明，先用β受体阻滞剂卡维地洛后用培多普利治疗新诊断的心力衰竭病人，和先用培多普利后用卡维地洛治疗的结果相比较，前者在改善左室射血分数、左室容积及心功能改善方面有明显的优势；CIBIS-Ⅲ的结果表明，比索洛尔和依那普利在有效性和可耐受性方面没有统计学差异。因此，对于轻度心力衰竭患者首先选择什么药，可根据医生的个人判断和选择NYHAⅣ级的患者，在使用β受体阻滞剂前应参照专家的建议。

β受体阻滞剂的调整 β受体阻滞剂的初始作用是抑制左心室功能，左心室功能的改善在治疗1个月以后才出现。因此， β受体阻滞剂的起始剂量应小，在耐受比较好的情况下逐渐加量，每2～3周调整1次。每次调整时药物剂量加倍，直至达到靶剂量或出现症状需减慢调整速度。通常，最困难的时期是头2个或第3个剂量调节的过程，而不是在大剂量时的较大调整。最近发生心功能失代偿者或正在接受变力性药物治疗者不能作为治疗的对象。β受体阻滞剂也不是重症患者的抢救治疗用药。

β受体阻滞剂的治疗时间 资料表明，停用β受体阻滞剂可引起左室功能恶化。另外，如果在肾上腺素张力高的情况下，如心力衰竭患者，突然停用β受体阻滞剂，发生猝死的倾向增大。因此，目前推荐无限期持续治疗。如果由于药物不良反应、择期手术、或病人拒绝而必须停药，则应该在几天到几周时间内缓慢地向下调整剂量，以尽可能避免儿茶酚胺对心脏的不良反应。

使用β受体阻滞剂时需要监测的指标 使用β受体阻滞剂时要注意监测患者是否出现心衰的症状，心率、血压是否有降低以及体液潴留情况。要鼓励病人每天自己称体重。如果净重增加，应当增加利尿剂，以免发生完全代偿失调。因为一些患者服用β受体阻滞剂会加重肾前性氮质血症，所以在剂量调整时期内应当常规检查血尿素氮和肌酐。应用β受体阻滞剂的同时应避免使用异搏定、抗心律失常药物及非甾体抗炎药物。

使用过程中问题的处理 如果病人出现伴有轻微症状或没有症状的体液潴留，可增大利尿剂剂量，不需停用β受体阻滞剂；若患者感到疲劳，则考虑β受体阻滞剂减量：如患者需要使用正性肌力药物或存在低灌注，则考虑暂时停用p受体阻滞剂；一旦患者病情稳定，应重新使用β受体阻滞剂以减少以后的临床并发症；如果停用β受体阻滞剂7天，则需开始新的治疗方案。如果患者出现心源性休克或组织低灌注，则应立即停用β受体阻滞剂并给予正性肌力药物治疗；如果发生心动过缓伴头晕眼花或有Ⅱ°～Ⅲ°传导阻滞，应降低β受体阻滞剂的剂量。存在有症状的心动过缓且需要β受体阻滞剂治疗时，应考虑给予永久心脏起搏器治疗。