解密欧盟细胞疗法之监管体系

编者案：2007年，诺贝尔医学和生理学奖被颁发给在体外成功培养出胚胎干细胞的三位科学家；2012年英国和日本的两位科学家因在诱导多能干细胞领域的研究贡献而获得诺贝尔医学和生理学奖。干细胞研究无疑是21世纪生命科学领域最受瞩目的宠儿。我国在“十二五”生物技术发展规划和2030重大计划中亦将干细胞与应用研究纳入重点。然而，多年来干细胞研究在政策监管、行业准入方面一直滞后。本期特邀黄清华教授结合欧洲国家在该领域的经验和案例，探讨我国细胞疗法的监管之道。

欧盟细胞技术指令立法原则

迄今为止，欧盟颁布了三个细胞指令（The European Union Tissueand Cells Directives，EUTCD），对包括“干细胞治疗”在内的人体组织细胞研究和应用行为实施科学监管。欧洲议会（European Parliament）或欧盟理事会（European Counc11）2004年颁布有关人体组织和细胞研究和应用的母指令（the parent Directive），通常称为“the first Directive”，为成员国相关的立法提供了一个制度框架。2006年，又先后颁布两个技术指令（technicaldirectives），通常称为“the secondDirective”和“the third Directive"，为成员国执行母指令提供了详细的技术基准。EUTCD对人体组织和细胞应用程序的每一个步骤，都提出了安全和质量技术要求，不仅可防范在人体应用中传播疾病，并可确保在所有的成员国中具有同等的质量和安全标准。

母指令的立法目标和原则涉及起草过程中的主要考量因素，包括高水平的健康保护、组织细胞的可获得性、促进自愿捐赠和保护基本权利、确保母指令的执行等。

首先，确保欧盟共同体内高水平的公共健康保护。为此，用于临床的人体组织和细胞的捐赠、获得、测试、加工、保鲜、储存和分配，应当符合质量和安全高标准，指令应该为人体组织和细胞应用过程的每一环节建立这样的标准。而且，考虑到人体组织细胞领域生物科技知识和实践快速进步，应当确保欧盟委员会获得有关人体组织细胞安全性方面可能的最佳科学建议，以便及时修改母指令的有关条文。

其次，提高组织细胞的可获得性。用于临床的人体组织和细胞通常受限于它的可获得性。因此，基于医学需要的客观评估，并以一种透明的方式表达有权使用这些组织和细胞的标准是可取的。为了提高可获得性，贯彻捐赠者和接受者的团结互助理念，是一项重要原则。

再次，促进人体组织细胞自愿无偿捐赠和尊重基本权利。这两个方面为提高人体组织和细胞的可获得性所必需的。强调自愿捐赠和无偿捐赠是为了确保人体组织细胞安全高标准。促进自愿捐赠与保护基本权利两者相辅相成：只有保护基本权利，才能促进自愿捐赠；促进自愿捐赠，必然要求保护基本权利。

母指令尊重基本权利，遵循《欧盟基本权利》（以下简称《》）确立的基本原则，确认《关于生物医药应用保护人权和人类尊严条约》（以下简称《人权和生物医药条约》）中的原则和措施是合适的。《》和《人权和生物医药条约》都不阻止欧盟成员国在其相关立法中引入更严格的要求。尊重和保护基本权利，要求在捐赠的人体组织细胞的质量和安全方面，在活体捐赠者的健康保护方面，在对已故捐赠者的尊重方面，以及在（临床）应用程序的安全|生方面，必须在成员国之中增强私密性保护。

最后，确保母指令的执行。母指令要求欧盟成员国组织实施监督和控制措施，以确保人体组织和细胞相关机构（以下简称“组织机构”）遵从有关规定。代表主管机关实施监督和控制措施的官员，必须具有适当的资格并接受必要的培训。为了增强母指令相关规定的执行力度，成员国通过国内立法规定相关处罚措施是适当的。

以上考量因素和原则对于母指令的制度设计、条文设计和贯彻执行至关重要，理解和适用母指令必须有此意识。

解读EUTCD

主要特点

欧盟为人体组织和细胞的利用行为制定安全和质量标准，主要是出于公共卫生目的，即在各成员国之间预防和控制可能带来的质量安全风险和传播疾病风险。基于这一立法目的，以母指令为代表的三个细胞指令具有如下共性。

第一，保障公共卫生、确保公共安全。欧盟以指令这种强行法的形式要求成员国政府在各国内部采取立法、组织、标准化管理和处罚措施，全面落实三个细胞指令，以防在人体组织和细胞的研究和应用中传播疾病，并确保在所有的成员国中具有同等的质量和安全基本制度，以利于人体组织和细胞产品的贸易。

第二，规范（干）细胞的研究与人体应用。EUTCD涉及到人体组织和细胞的捐赠、获得、测试、加工、保鲜、储存和分配问题，以及进出口问题。这些问题不仅可能发生在（干）细胞研究阶段（包括基础研究、转化和临床试验研究），也可能发生在（干）细胞治疗阶段，即提供（干）细胞疗法，还可能发生在组织和细胞技术产业化阶段。因此，对（干）细胞研究与人体应用的监管可能涉及多个职能部门，这既需要在各成员国建立一个基本一致的监管框架，又需要各成员国根据自己的国情作出合理安排。

第三，不干预纯粹的伦理问题。在生命领域，伦理是一种自然法则，是有关人类关系、尤其以姻亲关系为重心的自然法则。由此，（干）细胞（治疗）研究的伦理问题，“主要集中在人类胚胎的道德地位、治疗性克隆是否必然滑向生殖性克隆、细胞嵌合、胚胎干细胞来源的正当性、流产胎儿是否会导致堕胎的泛化或商业化等方面”。在本质上，这些伦理问题曲折地反映了生物体分子层面上的一些规则。鉴于大多数为分子层面的问题，相对于目前的科技水平来说仍是不清晰的，仅仅是由模糊的恐惧感或者无确定依据的直觉形成的“伦理”观念，是一些将来可被证实或证伪的先验论的甚至神秘主义的命题，并非科学概念。有鉴于此，母指令将这些问题交由各成员国自行评定，由各国自行处理或解决。

然而，生命领域的研究和应用在伦理和法律方面部分地存在交叉和重叠现象。例如，胚胎细胞和胚胎干细胞获得的知情同意（要求和程序），以及使用这些胚胎细胞和胚胎干细胞的目的和方式，不仅涉及自然法则，也涉及社会法则。所以，母指令规定，是否可以使用胚胎细胞和胚胎干细胞之类的纯伦理问题由各成员国自行决定。但是，如果某成员国授权使用它们，如何捐赠、获得、测试、加工、保鲜、储存和分配些胚胎细胞和胚胎干细胞，相关知情同意的要求和程序，就转化为既是伦理问题又是法律问题，就要求“适用保护公共健康和保障尊重基本权利所必须的全部条款。”

第四，要求成员国通过国内法律、法规任命人体组织细胞主管机关，负责组织机构的认可、指定、授权，落实许可证制度和其他相关基本制度。至于各成员国对主管机关采取何种管理和运作机制.则不干预，而是交由成员国国内法处理。

原理分析

EUTCD集中解决人体组织和细胞人体应用中的安全和质量问题，为人类起源的血液、器官和其他组织、细胞的使用建立高品质和安全的标准，有其科学根据。以干细胞为例，临床上应用干细胞治疗必须保证细胞或其产品的安全性、有效性和质量可控性。其中，质量的可控性是安全和有效的基础和前提。

干细胞组织来源多样，提供者的既往病史、家族史、性别、年龄、血型、组织相容性抗原等遗传背景复杂，体外分离、纯化、扩增和细胞制品制备过程漫长，且要引入抗生素、生长因子、抗体、胶原酶、蛋白酶、动物血清等多种外来成分，还可能污染细菌、支原体、病毒等外源因子，特别是新鲜制备细胞，一般要求24小时内回输，由此带来不可忽视的急性毒性、异常毒性和病原体感染的风险，严重者甚至可导致感染危及生命。

体外操作过程可能会带来干细胞的生物学功能、端粒酶、核型、组织相容性抗原、原癌抑癌基因、增殖能力、分化潜能等发生改变，由此带来免疫毒性和致瘤风险；在保存、运输、复苏、配制过程中，细胞制品的存活率、生物学功能、均一性无时不在变化，只有制定和遵循人体应用中的安全和质量标准，才能保证（间充质等类型）干细胞临床应用的安伞、有效。

干细胞移植可引发患者急性死亡、肿瘤生长或感染疾病，直接原因可能是不良的干细胞制品造成脉管阻塞、热原反应、急性感染、败血症、急性毒性、并发症、内出血、变态反应等。制定相关的安全质量标准，有利于提供干细胞疗法的医疗机构减少个体化治疗等方面的误差，从而降低误差累积酿成灾祸的风险。

适用于人体所有组织和细胞的可追溯性制度等基本制度之所以必要，是因为这是确保组织细胞人体应用安全卫生最有效的制度。人类对干细胞的认识尚处幼稚阶段，细胞疗法作用靶点和机理不清、干细胞植入体内后命运不明、移植后持续不良反应无法终止、植入后的长期效果不确定。于此情形，确保所有组织和细胞的可追溯性，无疑有利于保障包括干细胞治疗研究在内的组织细胞人体应用的安全性。

执行情况

有关EUTCD的执行情况，需要了解欧盟主要成员国落实母指令的措施与效果。2010年，欧盟委员会给欧洲议会、理事会、经济和社会委员会等欧盟机关的通信指出，成员国的执行情况是令人满意的。成员国现在已经任命其主管机关，例如，英国的人体组织管理局（HTA）。他们已将组织机构的认可、指定、授权和许可证制度落实到位，并且报告、调查、登记和转递有关严重不良事件（反应）、组织机构和测试要求的信息。

英国在成员国中执行EUTCD最为得力，在细胞领域居于领导地位。这不仅得益于细胞研究和应用上取得的成就，也得益于创建了HTA这样的人体组织细胞执法机构。

HTA的运作和监管活动遵循减少组织机构行政负担原则，对监管的对象和事项实行基于风险评估的管理和执法，注意将有利于（干）细胞基础研究的监管体制扩展到转化和临床试验研究，以适应（干）细胞研究与应用转化的需要，得到了广泛的认可。

总之，EUTCD旨在强调“任何产品的细胞制备与生产都应在慎细、专业、独立的审评与监督之下进行，以最大限度地保证细胞的质量与安全性。