肺癌分子靶向治疗失败后的选择

何女士确诊晚期非小细胞肺癌(以下均简称肺癌)一年余。她首先接受了化疗，效果不好，于是选择了分子靶向治疗(易瑞沙)。一个月后奇迹出现了，不仅肺部的原发病灶消失得无影无踪，而且肺内、淋巴结、骨转移灶全部消失殆尽!可惜好景不长，仅仅维持了5个月又复发。服用另一种分子靶向治疗药物特罗凯无效，万不得已，再次实施化疗。可是连续更换了3种化疗方案，不仅肺部原发肿瘤越来越大，而且远处转移灶越来越多。万般无奈，医师建议何女士再次服用易瑞沙。奇迹再次出现了!刚刚半个月，何女士各种症状明显减轻；一个月后复查肺部CT，肺部原发肿瘤及转移灶都在逐渐缩小，部分病灶已经消失。

近年来，分子靶向治疗(主要是易瑞沙、特罗凯)广泛应用于肺癌治疗，由于具有使用方便、副作用小等优势，使得很多年老体弱、难以耐受放化疗的患者获得了新生，治疗范围涵盖了晚期肺癌的一线、二线、三线甚至维持治疗。但是，无论患者近期疗效如何，最终都可能会不可避免地遇到耐药或治疗失败。此时，肿瘤患者和肿瘤内科医师该何去何从?

一线分子靶向治疗失败后的治疗

虽然目前普遍认为晚期肺癌应该首选双药方案化疗，但对于表皮生长因子受体突变阳性的肺癌患者，NCCN指南认为分子靶向治疗也可以作为一线选择。如果一线治疗失败，可以再选择含铂的双药方案化疗。但是因为易瑞沙和特罗凯价格较贵，中国的绝大部分患者不会首先选择此类药物。

二线分子靶向治疗失败后的治疗

一线化疗失败后，可以二线或三线选择分子靶向治疗。如果分子靶向治疗失败，我们认为可以有3种选择：一是重新选择化疗(多西他赛、培美曲塞单药或含铂双药)，适用于一般状况较好的患者。二是选择另外一种靶向治疗药物，目前有较多文献支持易瑞沙失败后选择特罗凯，总有效率约为10％，疾病稳定率约为20％。但如果患者有更多的选择机会，并不积极推荐这种选择。三是选择最佳支持治疗，适用于一般状况较差的患者。

三线分子靶向治疗失败后的治疗

三线分子靶向治疗失败，是指此前至少经历了两种不同的化疗方案和一到两种分子靶向药物治疗，但最终治疗失败。由于患者已经经过多重治疗，历经数次病情进展，一般状况评分继续下降，复杂的病情使得可供选择的药物面临山穷水尽的境地，而且每位患者之间的治疗愿望相差甚远，部分患者已经几近绝望。此时，我们不妨尝试一下如下选择。

其一，继续原分子靶向药物治疗。本文开始介绍的患者即选择这种策略。一位韩国学者报道，18例晚期肺癌患者使用易瑞沙失败后至少接受一种化疗，再次失败后重新使用易瑞沙，部分缓解率为27％，疾病稳定率为53％，控制率达80％。推测这些患者初次对易瑞沙发生反应后，可能有小部分靶向药物依赖性肿瘤细胞残留，但随着时间推移，肿瘤重新被这些细胞占据而再次出现获益。

其二，原分子靶向药物联合单抗或化疗。体外研究表明，靶向药物联合单抗有明显协同效应。临床研究表明，特罗凯失败后给予特罗凯+西妥昔单抗，疗效并不理想；易瑞沙失败选择易瑞沙联合紫杉醇，有一定的有效率和控制率。但很难判定是化疗的效果还是靶向药物联合化疗的协同作用，尚待进一步研究。

其三，脑转移治疗失败后将原分子靶向药物加量。有研究表明，加大易瑞沙的治疗剂量可以增加脑脊液中的药物浓度，达到控制颅内病灶的目的，但仅为个案报道。但与此同时，加大剂量后，肺部及肝脏病灶药物浓度增加，可能使颅外病灶对易瑞沙耐药。

其四，多靶点药物联用。由于易瑞沙、特罗凯只能阻断一种信号通路，其他通路可成为癌细胞的补救或逃逸机制。而多靶点酪氨酸激酶抑制剂能从不同环节抑制肿瘤细胞生长和肿瘤微环境形成，具有单药拥有多种抗肿瘤活性的优势，可直接靶向于肿瘤和血管。目前正在进行临床研究的药物包括索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼。

面对越来越多分子靶向药物治疗失败或耐药的晚期肺癌患者，考虑此类患者的后续治疗已经迫在眉睫。前面的介绍中虽然提出了一些应对的策略，但还远远不够。因为很多还是初步结果、回顾性研究和个案报道，我们仍然期待着严谨、科学和行之有效的结论。更为关键的是，我们对分子靶向药物治疗失败或耐药的机理还不清楚。只有明确原因，才能在分子生物学指标的指导下，对不同原因导致分子靶向治疗治疗失败或耐药的晚期肺癌患者实施更精确、有效的个体化治疗。