氟喹诺酮类和大环内酯类抗菌药物的心脏毒性

[摘要] 大环内酯类和氟喹诺酮类抗菌药物在临床广泛使用,近年来国内外关于其心脏毒性的报道已引起关注。大环内酯类和氟喹诺酮类抗菌药物的心脏毒性主要表现为引起心电图QT间期延长,继之发生尖端扭转型室性心动过速。女性、原有QT间期延长、心功能不全、肝肾功能障碍、电解质紊乱、药物静脉滴注速度快或剂量大、并用能够引起QT间期延长的药物等是诱发心脏毒性的危险因素。

[关键词] 大环内酯;氟喹诺酮;心脏毒性;QT间期延长

[中图分类号] R994.1[文章标识码]A[文章编号]

随着抗菌药物在临床的广泛应用,其不良反应也日益受到关注。心脏毒性虽然相对少见,但一旦发生后果多较严重。多种抗菌药物可以引起心脏毒性,但以大环内酯类和氟喹诺酮类抗菌药物为多。本文就这两类抗菌药物的心脏毒性作一综述,以提醒临床医生关注。

1大环内酯类抗菌药物的心脏毒性

大环内酯类抗菌药物的主要不良反应有肝毒性、过敏反应、胃肠道反应、耳鸣及听觉障碍、局部刺激等。近年来,陆续报道大环内酯类抗菌药物引起的心脏毒性,严重者可引起死亡。

1.1 大环内酯类抗菌药物所致尖端扭转型室性心动过速的流行病学

世界卫生组织药物监测中心于1983~1999年共收到各成员国报告的药物诱发尖端扭转型室性心动过速(TdP,一种多形性室性心动过速,可导致心室纤颤,从而引起心源性猝死)761例,其中34例致死。在引致TdP的最常见的前20种药物中,抗菌药物占3种,分别是红霉素(44例,占第4位)、克拉霉素(33例,占第8位)、氟康唑(17例,占第14位)。在各类抗菌药物中,大环内酯类抗菌药物导致QT间期延长及TdP的能力最大[1]。

1984年,McComb等首次报道1名行二尖瓣置换术患者术后静脉滴注红霉素引起心电图QT间期延长,继之发生TdP[2]。1986年Guelon等证实了这一发现,报道1例静脉滴注乳糖酸红霉素引起QT间期延长及TdP[3]。1999年,Mishra等就静脉注射红霉素对心电图的影响进行了前瞻性临床研究,发现静注红霉素后引起心率明显加快和QTc间期(用心率校正后的QT间期值)明显延长[4]。

1993年,Stramba-Badiale等首次报道2例应用螺旋霉素预防新生儿先天性弓形体病时出现QT间期延长及心脏停搏,但未能肯定螺旋霉素与QT间期延长之间的联系[5]。1997年,Stramba-Badiale等又报道1组8例新生儿出生后立即口服螺旋霉素出现心脏毒性,其中2例分别于用药后第2天及第3天出现心脏停搏,经心脏复苏后康复。8例中7例用药后QT间期延长,6例QT离散度增加,停药后均恢复正常[6]。

1998年Lee等报道2例口服克拉霉素后引起QT间期延长及TdP,其中1例TdP进展为心室颤动,经电击、心肺复苏及临时起搏后恢复,7天后QT间期恢复正常。另1例出现TdP后导致晕厥,停药6天后QT间期恢复正常[7]。

累及的药物有红霉素(静脉滴注或口服)、克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素、螺旋霉素、特立霉素等。Milberg等在动物实验中证实,致心律失常能力依次为:红霉素>克拉霉素>阿奇霉素[1]。

金跃等经《中国期刊全文数据库(Web)》检索国内1994年～2005年间文献中罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等大环内酯类抗菌药物不良反应报告情况,其中克拉霉素致心率及心律紊乱3例,阿奇霉素致心动过速、血压下降7例[8]。

1.2 大环内酯类抗菌药物诱发TdP的机理[9]

大环内酯类抗生素引起QT间期延长、诱发TdP的机制至今尚未完全阐明。

通过红霉素对实验犬在体及离体心肌电生理的影响发现,红霉素能延长浦顷野纤维及肌动作电位时间,并使浦顷野纤维动作电位2相抬高,而0相上升速度及幅度无改变。对在体心肌,红霉素延长动作电位时间及QT间期,并能诱发心肌早期后除极,并观察到由早期后除极引起的触发活动。研究证实红霉素对浦顷野纤维动作电位的影响远超过肌。红霉素对动作电位影响的离子基础是它选择性阻滞电压依赖性钾离子流-快速激活的延迟整流钾外向电流(Ikr),从而使动作电位时间延长,而不影响动作电位0相上升速度与幅度。研究发现心肌M细胞更易发生早期后除极及触发活动,导致TdP,M细胞对红霉素更敏感。

1.3 大环内酯类抗菌药物诱发TdP的危险因素[9,10,11]

1.3.1性别、年龄因素:在成人中红霉素诱发的心脏毒性有性别差异,女性明显偏多,约占2/3,静脉应用红霉素后在15～50岁的年龄段上述差异更明显。在新生儿中则不存在性别差异。1970~1996年FDA共收到红霉素诱发QT间期延长的报告346例,其中女性201例(58%),男性110例(32%),未注明性别35例。49例出现TdP者中,女性33例(67%),男性16例(33%,P

1.3.2罹患疾病:原发性QT延长综合征(LQTS)及获得性QT间期延长、心功能不全、肝肾功能障碍、电解质紊乱等,应用大环内酯类抗菌药物时易发生心脏毒性。

1.3.3静脉滴注速度:红霉素的静脉滴注速度与QT间期延长程度呈正相关,红霉素诱发的QT间期延长及TdP呈剂量相关性。

1.3.4 药物相互作用:文献报告中与红霉素(静脉滴注或口服)并用引起TdP的药物有双异丙吡胺、奎尼丁,1例二尖瓣置换术后服用地高辛及红霉素,4d后心电图出现右束支传导阻滞合并左前分支阻滞、室性早搏二联律。与克拉霉素并用导致心脏毒性的药物包括2名慢性肾功能衰竭患者应用西利及克拉霉素时出现TdP;1例使用地高辛患者接受克拉霉素治疗17d后产生地高辛中毒,出现持久性室上性心动过速。

对124万人及1476例心源性碎死病例随访研究发现,单用红霉素时,心脏骤停风险增加1倍;红霉素加其他抗感染和高血压药物,增加4倍。

我国一项药理研究证明,红霉素、氟康唑和西沙必利同为CYP3A4代谢酶底物,红霉素、氟康唑可抑制CYP3A4活性而使西沙必利代谢消除减少,血浆浓度上升,引起致死性心律失常。红霉素、克拉霉素等与CYP3A4形成复合物作用最强,由此引发的不良反应也最严重,罗红霉素和交沙霉素等次之,最弱者为阿奇霉素。

其他能引起QT间期延长的药物如Ⅲ类抗心律失常药物、阿司咪唑、特非那定等与大环内酯类抗菌药物并用也有引起TdP的可能。

所报道红霉素引起的TdP几乎都伴随QT间期延长,延长范围为0.56～0.70秒。然而,Chennaready等报道1例静滴红霉素后在正常QT间期下诱发TdP。

1.4 大环内酯类抗菌药物诱发TdP的预防及治疗[9,10]

1.4.1临床医师必须充分了解大环内酯类抗菌药物的心脏毒性,在有上述危险因素的患者,有替代药物可供选择时应避免使用本类抗菌药物;必须应用时应常规测定心电图QT间期,密切监护心电图以及早发现QT间期延长与TdP。LQTS患者在交感神经节切除术前应避免使用大环内酯类抗菌药物。

1.4.2给药方案:口服相同剂量红霉素后的血药浓度较静脉滴注时低,发生QT间期延长及TdP的机会相对较少,当病情允许时应选择口服给药。临床上应严格掌握红霉素剂量,静脉滴注红霉素时应控制滴注速度。

1.4.3 应避免与其它能引起TdP的药物联合应用。

1.4.4 大环内酯类抗菌药物诱发TdP的治疗与FQNs诱发TdP一致。

2 氟喹诺酮类(FQNs)抗菌药物的心脏毒性

临床前动物毒性研究已证明FQNs具有潜在的心脏毒性,主要表现剂量依赖性的致心电图QT间期延长,在注射给药时尤为明显。

所有的FQNs抗菌药物均有潜在的致心电图QT间期延长作用,严重程度各不相同,轻至无症状的、临床无意义的QTc延长,重者可发展为TdP。

2.1 FQNs抗菌药物所致TdP的流行病学

1996年报道首例FQNs引发TdP,总计报告7例与心脏相关的严重不良事件,其中3例为可逆性室性心动过速,2例猝死。司帕沙星和格帕沙星因光敏反应和心脏毒性在国外于1999年撤出市场[12]。文献报道中累及的药物包括司帕沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、环丙沙星、吉米沙星等[13]。据美国FDA收到的个案报道,诱发TdP的氟喹诺酮类按发生率高低依次为司帕沙星、格帕沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星等[14]。

据报告,在美国由抗菌药物致TdP的发生率,按例/千万张处方排序为莫西沙星(0)、环丙沙星(0.3)、氧氟沙星(2.1)、左氧氟沙星(5.4)、加替沙星(27)[12]。

Frothingham等分析1996年1月～2001年5月美国报告的FQNs诱发TdP者25例,其中左氧氟沙星13例,加替沙星8例,氧氟沙星2例,环丙沙星2例[15]。国内张燕等报告1例使用大剂量司帕沙星的患者发生QT延长的不良反应[16]。

FQNs的心脏不良反应罕见,明显少于肝脏毒性、光毒性、CNS毒性等[17]。

2.2 FQNs诱发TdP的机理[18,19]

FQNs抗菌药物对心脏毒性的机制尚不清楚,推测与下列因素有关:(1)通过组胺释放,直接或间接引起伴有反射性心动过速的血管扩张;(2)FQNs抗菌药物有直接改变心脏节律的潜力;(3)FQNs药物与二价金属阳离子Mg2+形成鳌合物,FQNs药物对Mg2+的拮抗作用可诱导或至少部分参与此类药物的心脏毒性作用。况且QTc间期延长和心律不齐是低镁血症的已知临床表现。

实验研究表明,FQNs心脏毒性可能存在新的分子机制。心肌细胞膜上存在多种离子通道,分别调控内向及外向离子流,在心肌电活动及机械收缩中发挥重要作用。其中,Ikr是心室肌动作电位3相中的重要外向电流,它的存在促使动作电位2相(平台相)结束,其通道蛋白质由人类第7对染色体7q35-36位点上的基因HERG表达及调控。FQNs心脏毒性的分子机制可能是药物阻碍了心脏电压门控式通道IKr,使心肌复极明显延缓,动作电位时间延长,在此基础上导致QT间期延长,同时诱发早期后除极及其触发活动,导致TdP。

2.3 FQNs诱发TdP的危险因素[18,19,20]

2.3.1年龄:老年人较年轻人易感,这可能与老年人合并诸多其他易患因素有关;

2.3.2 性别:女性较男性易感,这是由于离子通道的蛋白质表达及其功能亦受性激素特殊调节所致;

2.3.3剂量:FQNs药物诱发的心脏毒性呈剂量相关性,即剂量越大,QTc延长越明显,随后发生TdP的危险性越大;

2.3.4 电解质紊乱:尤其存在低血钾、低血镁时,易诱发QT间期延长。细胞外低钾可以降低IKr,这是由于细胞外低钾可以增加IKr的快速失活过程,该作用可能与低钾所致的QT间期延长有关。

2.3.5 罹患疾病:LQTS、各种原因所致的心动过缓、脑损伤,尤其是脑卒中、器质性心脏病,尤其是慢性性心衰者,应用FQNs药物时发生QT间期延长的危险性上升。

2.3.6 两种或两种以上易致TdP的药物合用,可使其不良反应的发生率大大增加。由于这些药物均能不同程度地抑制IKr,合用后更易导致QT间期延长及TdP。这些药物包括:抗心律失常的钾通道阻滞剂(胺碘酮、索他洛尔、奎尼丁、伊布利特、丙吡胺)、酮内酯(泰利霉素)、大环内酯(红霉素、克拉霉素)、氟喹诺酮(加替沙星、莫西沙星、左氧氟沙星)、抗精神病药物(吩噻嗪类)、抗抑郁药物、5-羟色胺受体激动药(阿米替林、西利、多拉司琼)等。

2.4 FQNs诱发TdP的预防及治疗[18,19]

FQNs药物有直接改变心脏节律的潜力,在临床应用中应引起临床医生的重视。

2.4.1对存在QTc延长或TdP危险因素的患者,应尽量避免应用FQNs药物,如必须使用,应行心电监护,密切注意其QTc变化。

2.4.2 避免与其他能延长QTc的药物同时应用。

2.4.3FQNs药物剂量不宜过大、滴速不宜过快。

纠正同时存在的电解质紊乱,尤其是低血钾、低血镁。

2.4.4心率缓慢时,应用阿托品,或异丙肾上腺素提高心率,必要时行临时心脏起搏,频率稍快。

2.4.5 一旦诱发TdP,应立即停药。

2.4.6 TdP可试用利多卡因静脉注射,继之静脉点滴维持。TdP演变为室颤时,立即电击除颤。

值得注意的是,个别病例在诱发TdP前无任何症状,QT间期亦正常,甚至无任何诱因,其机制未明[12]。

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