增强静脉张力性药物地奥司明合成进展研究

摘 要：地奥司明作为增强静脉张力性药物之一 ，还作为血管保护剂被广泛使用。在药理学基础上，对静脉血管系统的发挥性具有良好的效用，即可降低静脉扩张性，又可使静脉血淤带。在静脉张力性的作用 对于毛细血管脆性作用的改善和安慰剂之间的差异有统计学意义。

关键词：地奥司明 合成工艺 改进

该药物的代谢非常之广泛，在尿中所存在的各种酚酸便对这一点进行了有力的证实。关于时下对静脉淋巴功能不全相关的各种症状（腿部沉重、疼痛、晨起酸胀不适感）的冶疗以及急性痔发作相互关联的的各种症状有良好效果。该种药物的不良反应发生率并不显著，且地奥司明与冶疗这些疾病的药物未见明显的相互作用。

一、资料与方法

1.材料与仪器

吡啶，碘，甲醇，氢氧化钠，盐酸均为分析纯，橙皮苷（92.56%，陕西惠丰制药有限公司），磁力搅拌器（巩义市杜甫仪器厂）。熔点用X4型数字显微熔点仪（京福凯科技发展有限公司）测定；1HNMR，13CNMR谱用VarianlNOVA-400型核磁共振仪（美国Varian公司）测定（DMSO-d6，Me2CO-d6为溶剂，TMS为内标）；质谱（ESI源）用FnniganMAT90质谱仪测定聚酰胺薄膜（8cm*8cm，上海化剂四厂）；橙皮苷购自什邡市巨邦植物原料有限公司；其他试剂均为分析纯。

2.检测方法

按照欧洲EP6.0的标准检测。

3.合成方法

地奥司明的合成路线，精密称取橙皮苷，加入5倍量的吡啶（v/w）充分搅拌使之溶解，然后加入橙皮苷的1/2倍量（w/w）的固体碘在90～95℃下回流搅拌反应10h，减压浓缩呈糊状，充分回收吡啶，浓缩物呈红棕色。然后加入等量的甲醇充分溶解杂质，如此操作3次，直至甲醇液几近澄明后，过滤，沉淀物为粗品地奥司明，颜色呈灰白色。滤液回收甲醇，粗品以纯化水充分洗涤去除残留的有机试剂。粗品地奥司明以5%（w/w）的氢氧化钠溶解至pH11后加入5%（w/w）溶性炭在70℃下水解lh，板框压滤，滤液呈红棕色，此时滤液以l：l盐酸调pH9～10，充分搅拌，生成浅黄色沉淀过滤，滤饼以纯化水洗至中性后烘干称重，测含量；过滤的滤液再次以l：1盐酸调pH7左右，得到棕褐色沉淀，压滤，滤饼以纯化水冼去水溶性杂质，洪干，称重，测含量。称取2g（14.5m moL）K2CO3溶予15mL水中，加入2g（3.29m moL）橙皮苷'150℃下搅拌，得到土黄色混悬液，接着加入10mL药用乙醇，使橙皮苷完全溶解得到红色溶液缓慢滴加I2/NaI的乙醇溶液[将2g（7.9m moL）I2，0.1g（0.66m moL）NaI溶于35mL药用乙醇中].滴毕开始计时，回流4.5h左右，加入150g/LNaOH4mL，继续回流15min，停止加热，用150g/LHCI调节反应液pH至5左右，析出土黄色固体，抽滤，洗涤，得到1.6g迪奥明粗品.将1.6g粗品溶解于28mLDMF，回流约30min后，待粗品完全溶解，趁热过滤，在母液中加入42mL甲醇，放置过夜，析出浅土黄色固体.重复该操作2～3次。

二、结果

得到2种规格的地奥司明产品，产品I收率78.26%，含量95.82%，mp278.5℃（文献[1]277-279℃）；产品Ⅱ收率16.43%，含量90.31%，mp27 7.5℃（277～279℃）。标准品和合成产品的HPLC图谱。

三、讨论

1.温度的影响

温度影响的结果，温度对合成反应影响很大，温度升高可加速地奥司明的生成，有利于反应向正反应方向进行。因为温度升高，分子碰撞几率加大，反应体系黏度下降，有利于正反应，但同时增加了副反应，吡啶的损耗加大，又会使溶液黏度增加，导致副反应增加，杂质增加，产品纯度下降，收率降低。温度低，反应速度低，从热力学分析，温度过低反应不完全，碘的残留高，而且会使反应时间延长，增加了物耗、能耗，不同的反应温度会使产品的收率和含量不同。本实验采用90-95℃的反应温度，产品的收率和含量均达到最高。

2.投料比的影响随投料比的增加，地奥司明的收率先增加后减小，吡啶过量会发生一系列的副反应。吡啶不足，橙皮苷溶解不完全，反应不彻底，从表面看收率增加，实则有部分橙皮苷未参与反应，结果使产品含量下降。在生产实际中，投料量往往要比理论值大，适当增加反应物的量可促使反应向正反应方向进行，反应过程中温度控制不当，副反应增加，消耗了反应物的量，也会使投料量增加，以抵消损失的反应物，但碘的用量过大会造成资源浪费、污染环境，对后序分离纯化很不利。本实验中吡啶的用量为橙皮苷的5倍（v/w），碘的用量为橙皮苷的0.5倍（w/w）。

3.反应时间的影响

反应时间越长，地奥司明的收率先增加后降低，而且时间越长，副反应越多，杂质越多，后序分离纯化越困难，且产品的收率降低，溶剂的损耗越大，能耗越高。反应时间较短，反应不彻底，橙皮苷未彻底转化为地奥司明，表面上看，似乎收率增加，实则产品含量降低，质量不符合要求。本实验以反应10h为宜。

4.水解条件的影响

传统的方法是用吗啉水解脱碘，但吗啉会严重污染环境，改用碱水来水解大大降低了生产成本，做到清洁生产，碱水水解的最佳工艺条件为：碱水液pH11，在70℃下搅拌1h.通过对地奥司明合成工艺参数的分丰斤，找到了最佳工艺参数为：投料比5：1（吡啶：橙皮苷（v/w）），反应时间10h，反应温度90-95℃，水解pH11，时间1h，温度70℃。得N2种规格的产品，产品I含量为95.82%，收率78.26%；产品Ⅱ含量为90.31%，收率16.43%。该法已应用于工业生产中，具有成本低，收率高的优点。

参考文献

[1]聂剑，黎小明，黎小燕爱脉朗在国内的临床应用Ⅲ冲国保健，2008，16（3）：2-4.

[2]伟，李锋，陈 .等.微粒化地奥司明缓解创伤及骨科手术后患者下肢肿胀和疼痛症状的定量评估[J].中国临床康复，2005，22（9）：22-25.