胃癌分子生物学病因的临床分析

473058河南南阳医学高等专科学校第一

附属医院胃镜室

关键词 胃癌 分子生物学 基因

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2011.06.005

胃癌是我国最常见的消化道肿瘤，占恶性肿瘤死亡率的第一位。全国平均年死亡率为16/10万。据统计，在世界范围内胃癌也是居民因癌症而死亡的第二大原因。由此可见，胃癌已严重影响到我国及世界人民的生命健康，对胃癌的分子生物学病因及发病机制的研究已成为目前医学工作之重点。本文回顾近年来国内外这一研究领域的主要成果，并就胃癌发病的危险因素与发病机理进行临床分析。

胃癌相关基因及分子

胃癌的发生、发展是一个多因素、多基因作用的复杂过程。原癌基因或增殖基因的激活，抑癌基因的失活、突变、凋亡基因的失调以及转移相关基因的作用均可使细胞增殖失控而导致恶性转化、转移，并且不同的胃癌病理类型其涉及的肿瘤基因及相关分子亦有所不同。

原癌基因

c-met基因：c-met基因位于染色体7q31，编码分子为190KD的跨膜糖蛋白，属酪氨酸激酶生长因子受体家族成员。其蛋白产物为肝细胞生长因子受体，与细胞的增殖能力有关。c-met基因的扩增和过度表达或表达异常与胃癌的生长和恶变紧密相关，是与胃癌关系最密切的基因之一。

ras基因：ras原癌基因家族包括同源的Ha-ras、Ki-ras、N-ras，它们分别定位于不同的染色体片断上，但均为编码分子量为21KD的十分相似的p21蛋白。人类肿瘤中ras基因的激活是由于基因突变所致，Bos提出ras基因第12位密码子突变可使得其编码产物p21蛋白的GTP酶活性降低，使其水解GTP的速度大为降低，因此使p21蛋白维持于活化状态，不断激活靶分子，导致细胞大量增殖和恶性转化。

c-erbB-2基因：人类c-erbB-2基因定位于17号染色体，编码分子量为185KD（p185）的糖蛋白。该基因的活化主要表现在基因的扩增及产物的高表达，基因扩增与mRNA、p185的高表达存在一致的关系，发生于12%左右的胃癌，主要为分化好的肠型胃癌。国外研究发现，c-erbB-2扩增在胃癌转移灶中明显高于原发癌，与胃癌的不良预后密切相关。

另外，与胃癌相关的原癌基因尚有c-myc和k-sam基因等，许多文献证明其均可在胃癌发生、发展的不同阶段被激活而扩增或超表达。

抑癌基因

p53基因：p53基因是迄今发现的与人类肿瘤相关性最高的基因，定位于17p13.1，编码分子量为53KD的磷酸化白。国内外研究均已证实，p53基因突变及基因缺失是胃癌常见的遗传学改变。在已研究的胃癌中，>60%的胃癌表现p53基因的突变和17p上p53位点的杂合性缺失（LOH）。在分化好和低分化的胃腺癌之间，p53突变有所不同：在分化程度好的胃腺癌中，突变常发生在A-T碱基对上；而低分化程度的胃腺癌突变常发生于G-C碱基对。

DCC基因：基因是通过对结直肠肿瘤的研究于1990年鉴定的抑癌基因。该基因定位于19q 21.3，全长1400kb，编码1447个氨基酸的跨膜蛋白，其参与细胞-细胞、细胞-基质之间的相互作用，调节细胞的生长和分化。DCC基因在胃癌中的缺失率很高。国外报道，应用PCR技术检测51例胃癌标本，发现38.5%的胃癌出现DCC基因的杂合性缺失（LOH），且LOH在3、4期胃癌中的检出率明显高于1、2期，提示DCC基因的LOH参与了胃癌的恶化。

APC、MCC基因：基因是1991年确定的与结直肠肿瘤早期发生密切相关的抑癌基因，均定位于5q21，相隔150kb。APC基因编码产生分子量为311.8KD的APC蛋白，与钙调素连接，参与细胞间的黏附和细胞内外信息传递，抑制细胞的生长；MCC基因编码产生98KD的蛋白质，通过与G蛋白结合参与和调节细胞内正常的信息传递。APC、MCC可通过缺失、突变等而失活。APC、MCC基因的突变及杂合性缺失（LOH）常出现于胃癌发生的早期阶段（肠化生、异型增生）。

凋亡相关基因

bcl2基因是在人滤泡型淋巴瘤细胞中染色体易位（14；18）（q32；21）的断点上发现的，其编码分子量为26KD的膜蛋白。bcl2基因激活，表达增高可抑制细胞凋亡。

转移相关基因

CD44因子：CD44是一种细胞之间相互作用的重要的细胞黏附蛋白因子，近年发现，CD44的剪接重组子在人类一些肿瘤中高表达，包括胃癌组织和它的转移瘤中都含有CD44剪接重组子的过度表达。另外，CD44蛋白的过度表达在分化程度好的和低分化的胃癌之间并不一致，提示这两种类型的胃癌的发生有不同的基因通路。

nm23基因：nm23基因是一个肿瘤转移抑制基因，定位于17q 12-q21，它编码核苷酸二磷酸激酶A和Cmyc转录因子，其可与G蛋白结合，有调节信号传递作用和影响微管聚合的生成，从而影响癌的转移。在大多数原发性胃癌中nm23基因过度表达，而在胃癌的转移灶中，nm23基因表达降低。

胃癌涉及许多基因的不同改变，随着癌基因和抑癌基因研究向纵深发展，该方面的研究又向整体化回归，即：①多种癌基因的协同作用参与胃癌的发生；②抑癌基因的失活、癌基因的激活是胃癌发生中的重要事件；③基因突变的积累最终导致了胃癌发生；④基因组遗传稳定性受损是癌基因与抑癌基因异常改变的契机，是胃癌发生的第一步，其中，DNA错配修复系统起关键作用。另外，高、低分化胃癌可能存在不同的基因途径。这些结果如能在临床实践中得到运用，则将有利于胃癌早期诊断、早期评估预后，并有助于寻找新的治疗途径。

总之，随着胃癌分子生物学的进一步发展和完善，有关胃癌的危险因素，危险因素在不同致癌阶段的作用及其分子发病机理的研究将不断深入开展，对胃癌的早期诊断、早期治疗、延长生存期等方面必将起到积极的推进作用。

参考文献

1 郝莹,张锦坤,吕有勇,等.应用多种方法检测胃癌演变过程中ras基因的突变［J］.中华内科杂志,1997,36（9）:595-598.

2 王东旭,房殿春,罗元辉,等.胃癌组织17p13.3杂合性丢失及p53蛋白异常表达的研究［J］.中华病理学杂志,1997,26（3）:134-136.