卡维地洛制备工艺改进研究

[摘要] 目的：研究卡维地洛的合成并进行工艺改进。方法：以4-羟基咔唑为起始原料，经过缩合、氢解脱除苄基得到目标产物，反应过程采用薄层层析进行监控。结果：该反应总收率为48.3%。目标产物经红外光谱、核磁共振及元素分析确证了其化学结构。结论：改进后的工艺，反应条件温和，质量和收率有较大的提高，环境污染小，适合工业化生产。

[关键词] 4-羟基咔唑；卡维地洛；缩合反应；脱苄基反应

[中图分类号] R914.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2011）06（c）-076-02

Improvent of synthesis process for carvedilol

FANG Huizhen, SONG Xuying

Department of Drug Development, Zhejiang Jinhua Conba Bio-Pharm. Co. Ltd., Jinhua 321016, China

[Abstract] Objective: To study and improve the synthesis of carvedilol. Methods: Carvediol was high effectively synthesized from 4-hydroxy carbazole by condensation with epichlorohydrin, N-[2-(2-methoxy-phenoxy)ethyl]benzylamine; debenzylated by catalytic hydrogenation. Results: The overall yield was 48.3%. The chemical structures of target product were characterized by IR, NMR and element analysis. Conclusion: This synthetic route is simple and suitable for industrialized production with lower cost, lower pollution and higher yield.

[Key words] 4-hydroxy carbazole; Carvedilol; Condensation; Debenzylated

卡维地洛（Carvedilol），化学名为1-（9H-咔唑-4-氧基）-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基氨基]-2-丙醇，为一种新型α、β受体阻滞剂，具有治疗充血性心力衰竭和高血压双重作用的抗肾上腺素药物。该药由罗氏公司研发成功，1991年首次上市。卡维地洛在β受体阻滞剂中占有举足轻重的位置，和其他β-受体阻滞剂相比，具有降压迅速、持续时间长、副作用小[1]、抗氧化、抗细胞增殖和拮抗内皮素的作用[2]。

关于卡维地洛的合成，文献报道得比较少，文献[3-5]是4-(2,3-环氧丙氧基)咔唑与胺缩合反应生成目标产物卡维地洛，该工艺极易产生二杂质，每步需重结晶，所得产物质量和收率不高。

本文在文献[6-7]的基础上进行工艺改进，为了减少二杂质的产生， 2先与带有保护基团的N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]苄胺反应生成3，3在钯炭的氢化下脱除保护基团，反应后的体系用2 mol/L盐酸酸化成盐酸盐，再用10%碳酸钠水溶液中和得到纯度较高的目标化合物4，总收率为48.3%。

其合成路线如下：

1 材料与方法

1.1 仪器与试剂

WRR型熔点仪（上海精密仪器仪表有限公司），2400元素分析仪（PerkinElmer公司）；HSGF254薄层层析硅胶板（烟台市芝罘黄务硅胶开发试剂厂），ZF-I型三用紫外分析仪（上海顾村电光仪器厂），Avatar 360型傅里叶变换红外光谱仪（KBr压片，Nicolet公司）；试剂均为分析纯。

1.2实验部分

1.2.1 4-(2,3-环氧丙氧基)咔唑的制备（2） 反应瓶中加入(1)（18.3 g，0.1 mol）、1,4-二氧六环（170.8 ml，2.0 mol）、1 mol/L氢氧化钠水溶液（111 ml）、环氧氯丙烷（74.5 ml，0.95 mol），搅拌，加热至(45±2)℃，反应2.5 h，冷却至室温后加入水（373.5 ml，20.75 ml），用氯仿（333 ml，4.13 mol）分三次提取，有机层用水洗至pH 7，分出有机层减压浓缩至干，往残余物中加入乙醇（150 ml，2.58 mol），冷却至0~2℃搅拌30 min，抽滤，得到（2）13.9 g，收率58.1%，mp130~132℃。

1.2.2 N-苄基卡维地洛的制备（3） 将（2）（100 g、0.42 mol）、500 ml水加入反应瓶中，室温搅拌下依次加入碳酸钾（112 g、0.81 mol）、N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]苄胺（140 g、0.54 mol），加毕升温至80~90℃搅拌反应3 h，冷却到30~35℃，继续加入1 L水搅拌析出固体，抽滤，固体用水洗涤，真空干燥得到白色固体（3）205 g，收率99.0%，mp93~96℃。

1.2.3 卡维地洛的制备（4） 将（3）（205 g、0.41 mol）、乙酸乙酯（2 400 ml、24.5 mol）、水（240 ml、13.3 mol）加入反应釜中，室温下加入20 g 10%Pd/C，并通氢气，慢慢升温至45~50℃反应8 h，冷却至室温，过滤，滤液用3 mol/L盐酸调pH 3~4，抽滤，滤饼用水、乙酸乙酯洗涤，得到盐酸卡维地洛。将所得固体、乙酸乙酯（350 ml，3.56 mol）加到反应瓶中，用10%碳酸氢钠溶液（72 ml）调节pH 7.5，分出有机层，用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液浓缩到约90 ml，将残余物冷却到0~5℃，放置5 h，抽滤干燥得到140 g白色固体（4），收率84%，mp113~114℃。（文献[3]：mp 114~115℃，收率39.3%）；IR（Nujol）cm-1：3 410，3 100，1 308，1 158，810，722；元素分析：实测值（计算值）(%) C 78.51（78.69），H 4.90（4.92），N 7.68（7.65）。

2 结果

合成（2）时，化合物（1）∶环氧氯丙烷∶1,4-二氧六环的摩尔之比为1∶9.5∶20。化合物（1）的用量为18.3 g，环氧氯丙烷的用量为74.5 ml，温度是(45±2)℃，反应时间2.5 h。

合成（3）时，化合物（2）∶N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]苄胺∶碳酸钾的摩尔之比为1∶1.3∶1.9。化合物（2）的用量是100 g，反应温度为80~90℃，反应时间3 h。

合成（4）时，化合物（3）∶10% Pd/C重量之比为1∶0.1。化合物（3）的用量是205 g，反应温度为45~50℃，反应时间8 h。

本文对合成的原料配比工艺参数进行了摸索，钯炭的用量对反应收率的影响见表1。

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由表1可见，随着催化剂钯炭用量的增加，收率有所提高，但其用量达到20 g后，尽管收率还会提高，但提高的幅度较小，且反应量增加的同时，成本和后处理也会相应增加。故选择其重量比为化合物（3）∶钯炭=1∶0.1。

3 讨论

本实验以价格低廉的4-羟基咔唑为起始原料。制备化合物3，为了减少二杂质的产生，用带有保护基团的胺化合物作为反应原料，使用碳酸钾溶液，反应体系在碱性条件下顺利进行；制备化合物4，用高活性的钯炭作为氢化催化剂，提高脱苄基反应的选择性，缩短反应时间，反应更趋于完全。经过酸碱的处理可以除去杂质和有机溶剂，提高产品质量。

反应中可回收过量的乙酸乙酯、氯仿等有机溶剂，回收的溶剂经处理后可循环利用，大大减少了废液的产生，降低了成本，符合绿色环保的要求，易于大生产操作。

[参考文献]

[1] 代静澜,古平,牟海刚.卡维地洛治疗缺血性心肌病心力衰竭的临床观察[J].西南国防医药,2010,20(3):269-270.

[2] 王国彬,胡申江,孙坚.卡维地洛对不稳定型心绞痛患者内皮素及血管性假血友病因子水平的影响[J].浙江大学学报,2002,31(5):340-343.

[3] 王豫辉,于书海,杨苑健,等.卡维地洛的合成[J].中国医药工业杂志,1997,28(11):491-492.

[4] E.特勒帕吉克塞尔,A.穆尼奥萨阿尔韦雷兹,M.波马雷斯马尔科,等..制备卡维地洛及其对映异构体的方法:中国，CN101072753[P].2007-11-14.

[5] 金成镇,全龙国,姜炫彬.制备高光学纯卡维地洛的工艺:中国,CN101389605[P].2009-03-18.

[6] KUMAR ASHOK,SAXENA ASHVINI,BHATTACHARYYA ANINDYA, et al. Process for the preparation of Carvedilol:EP,1741700[P].2006.

[7] DOLITZKY BEN-ZION,ARONHIME JUDITH,HILDESHIM JEAM, et al. Carvedilol:EP,129910[P].2001.

（收稿日期：2011-02-15）

[通讯作者] 方惠珍（1970-），女，浙江金华人，本科，药学专业，中级工程师，项目经理，从事药物合成研究。

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