性激素对类风湿关节炎的影响

[关键词]性激素；类风湿关节炎；机制

[中图分类号]R593[文献标识码]A[文章编号]1673-7210（2007）04（c）-08-02

人们发现性激素可对免疫应答的多个水平产生影响，性激素水平及其代谢产物的异常所造成的内环境失调是自身免疫反应紊乱的重要因素之一。已知类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种以慢性多关节炎症为主要临床表现的全身性自身免疫疾病。本文对近十年来有关性激素影响RA发生、发展及其免疫机制的研究进行综述，并对其用于RA治疗提出展望。

1 雄激素

1.1 雄激素影响RA的研究

雄激素主要包括睾酮(T)、双氢睾酮(DHT)、脱氢表雄酮(DHEA)、脱氢表雄酮硫酸酯(DHEAS)和雄烯二酮等，其中以T和DHT的活性最高。目前流行病学资料表明，RA的性别区分较大，男女发病率之比约为1∶3～4，男性45岁以后RA的发病率升高，女性绝经前后为发病高峰，说明与其体内性激素水平的变化有关。许多资料证明，RA患者皆有雄激素缺失的现象。Maurizio等[1]观察到，在RA患者血液、关节滑膜液和唾液等体液中，T、DHT等男性所分泌的雄激素及DHEA和DHEAS等肾上腺皮质来源的雄激素水平降低，且雄激素/雌激素比例明显下降。还有报道[2]，RA男性患者的T、DHEAS水平较正常对照组明显减低，T和DHEA与C反应蛋白(CRP)和ESR呈负相关，而CRP和ESR是公认的反应炎症程度的指标，提示雄激素对RA起保护作用。随年龄的增长老年男性体内雄激素水平下降，对RA的保护性因素削弱，致使RA的发病率升高。Kallich等[3]研究显示女性RA中雄激素水平减低与高炎症标志相关。此外，RA动物模型的关节内T对软骨破坏影响的研究发现滑膜增生和软骨侵蚀与这些雄激素的明显受抑制有关，关节内给予T会减少滑膜增生的趋势和严重程度。以上临床及实验表明，雄激素水平降低与RA发病之间有密切的关系。

1.2 雄激素影响RA免疫机制的研究

雄激素目前被认为是天然的免疫抑制剂，其对体液免疫和细胞免疫都起到抑制作用，表现出天然的抗炎效应。雄激素能保持男性不易发生自身免疫性疾病，而两性的免疫系统存在差异,女性的体液免疫和细胞免疫比男性更为活跃，雄激素在其中也起重要作用。一般以为，雄激素可通过直接作用于淋巴细胞或作用于下丘脑-垂体轴调节细胞因子、免疫球蛋白的水平以及淋巴细胞的功能,从而改变机体的免疫系统。Naoko等[4]研究表明在体外T可以抑制B细胞活性，抑制免疫球蛋白产生，抑制B细胞产生抗体。综上表明，雄激素对RA具有免疫抑制作用。

1.3 雄激素目前用于治疗RA的研究

临床研究发现T用于RA的治疗，可以明显改善或缓解早期临床表现。一项双盲安慰剂对照研究中，使用T每日1次辅助治疗57例绝经后RA患者，发现可以明显降低患者疼痛指数和ESR，减少致残率，而且有很好的耐受性[5]。男性RA患者经用非类固醇激素和睾酮治疗后，血清睾酮水平显著升高，ESR和IgM-RF滴度显著降低，关节指数及症状可明显减轻[6]。表明雄激素对RA具有一定的治疗作用。

2 雌激素

2.1 雌激素影响RA的研究

雌激素主要包括雌二醇（E2）、雌酮及其代谢产物雌三醇，其中以E2生物活性最强。RA发病多见于女性，女性在绝经前发病率平稳，而绝经以后发病率明显升高，至80岁以后男、女RA的发病率基本相同。资料表明[6]，女性RA患者于排卵后关节疼痛和晨僵等症状多有减轻，怀孕对RA病情也有缓解，口服避孕药或绝经后给予E2替代治疗能起到有益的作用。以上现象似乎提示雌激素与RA的发生和发展具有相关性，其缺乏可能促进RA的发病。国内陈娟等[7]通过临床研究证实RA患者雌激素水平较正常对照组明显减低。然而雌激素水平与RA发病的关系目前尚存在争论，部分学者认为雌激素可能促进RA的发病。总之，雌激素能影响RA的发生和发展，其具体变化机制尚待进一步研究。

2.2 雌激素影响RA免疫机制的研究

研究证实，雌激素具有抑制细胞免疫和刺激体液免疫的双重作用，且雌激素还可通过下丘脑-垂体-肾上腺轴的作用，促进肾上腺皮质分泌糖皮质激素，从而间接抑制炎症细胞因子的产生,影响RA的发生和发展。有研究[8]表明E2能抑制抗原呈递细胞的功能，通过上调ThⅡ型细胞因子IL-4和IL-10的表达及下调Th1型细胞因子IFN-γ和IL-2的表达来抑制T细胞依赖性炎症反应。另有报道[9]生理浓度的E2能使人类单核细胞的抗原特异性免疫反应明显增强，使抗体产生增加，提示雌激素又可刺激B细胞反应。综上，雌激素对RA免疫系统具有双重作用，能影响其进展。

3 孕激素

3.1 孕激素影响RA的研究

孕激素普遍被认为能减缓RA的发生。资料显示，75%女性患者在妊娠期RA病情缓解，而产后数周或数月超过90%病情再次活动，可能与妊娠时雌孕激素水平尤其是孕激素水平升高而产后再度降低有关，提示高浓度的孕激素对RA具有保护作用[10]。一般RA患者血清中孕酮水平低于正常对照组，女性RA患者在月经周期黄体期时病情可略有缓解，给RA患者输注产后妇女的混合血浆后，关节症状也可显著减轻[6]。综上表明，孕激素能保护RA，影响其波动。

3.2 孕激素影响RA免疫机制的研究

研究表明，孕激素具有明显的免疫抑制特性。目前广泛认为Th1亢进是RA发病机制的关键，Th1对自身免疫疾病起促进作用，有使RA病情慢性化的致病作用，而Th2则起保护作用。孕激素能够促进人类Th2细胞的发育，拮抗Th1细胞的出现，并能刺激从Th1到Th2免疫反应的转换，从而抑制Th1的应答，促进Th2免疫应答的发展，对RA起保护作用[7，11]。另有报道孕酮能抑制丝裂原诱导的淋巴细胞增生，增强T抑制细胞活性，抑制细胞及体液免疫反应[10]。表明孕激素对RA也具有免疫抑制作用。

4 展望

RA是一种自身免疫性疾病，除与免疫、遗传、环境、细菌、病毒、酶代谢异常、外伤及情绪状态有关外，同时又存在着体内性激素的异常。性激素能明显影响RA的发生和发展过程。大量事实证明，性类固醇激素能直接作用于免疫系统，并可能是通过性激素和免疫系统以外的第三条途径如下丘脑-垂体-肾上腺轴起作用。性激素的平衡和稳定，是机体调控免疫系统和炎症反应的重要因素。恢复性激素水平及其恰当的比例，可望成为当前临床治疗RA的新进展之一。因此，深入研究雄激素、雌激素及孕激素与RA发生、发展的关系，明确内在的免疫机制，能为临床应用性激素治疗RA提供新的理论依据。

目前，一些性激素的普通制剂在临床初步应用中发现存在一定的副作用，有关性激素的新制剂正在积极开展实验及临床前方面的研究。近年来研究表明，祖国中医药学在性激素调节方面具有其独特的优势，不仅发现许多单味中药具有性激素样作用，并通过实验证实了中医补肾疗法可以改变机体性激素水平。鉴于此，深入探讨中医药调节性激素水平与RA治疗的关系，能为开发治疗RA理想的新中药制剂提供新的研究思路，并最终希望能通过此类调节性激素制剂的合理应用使RA的治疗取得突破性进展。

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（收稿日期：2007-03-23）

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