光动力学疗法治疗寻常性痤疮研究进展

寻常性痤疮是一种毛囊、皮脂腺的慢性炎症性皮肤病。好发于颜面及胸背部，多发于青年人，痤疮不仅造成皮损局部不适，更重要的因影响容貌而对患者造成心理损害。依据皮损性质和严重程度痤疮分为三度4级：Ⅰ级（轻度）：仅有粉刺；Ⅱ级（中度）：Ⅰ级基础上出现炎性丘疹；Ⅲ级（中度）：Ⅱ级基础上出现脓疱；Ⅳ级（重度）：Ⅲ级基础上出现结节、囊肿或瘢痕。痤疮分级是痤疮治疗及疗效评价的重要依据，其治疗包括系统治疗、外用药物治疗和物理治疗，传统治疗如外用药或口服抗生素等，存在疗程长、不良反应大、易产生耐药性等缺点。对不能耐受药物治疗或药物治疗无效的中、重度痤疮患者，物理治疗— 光动力疗法（Photodynamic Therapy，PDT）是最好的选择。光动力学疗法是一种治疗痤疮的新方法[1]，包括红蓝光治疗和光敏剂诱导下的光动力治疗。红蓝光治疗是采用高纯度、高功率密度的红光、蓝光及黄光对痤疮皮损进行照射，改变细胞结构，杀死细菌，达到治疗痤疮的目的[2]。本文主要综述光敏剂诱导下的光动力疗法治疗痤疮。

光敏剂诱导下的光动力疗法是以光、光敏剂和氧的相互作用为基础，在光的作用下，使有机体细胞或生物分子发生机能或形态变化，严重时导致细胞损伤和坏死作用，达到治疗痤疮的目的。5-氨基酮戊酸（ALA）是近年来国内外首选治疗痤疮的新型光敏剂，研究发现[3]，ALA可被毛囊皮脂腺单位和异常角质形成细胞吸收，经血红蛋白合成途径代谢为具有活性游离基团原卟啉Ⅸ，后者被光线激活产生单态氧和自由基，导致细胞膜破坏，细胞死亡，达到抑制皮脂腺分泌、减少粉刺和炎性皮损数量、促进组织修复等治疗目的[4]，ALA同时发挥杀灭局部微生物活性作用[5]。

1 ALA光动力疗法治疗寻常性痤疮的浓度选择和给药途径

国内外学者做了大量的研究，探讨ALA光动力疗法治疗痤疮的最佳浓度，ALA的浓度选择及给药途径对治疗痤疮的疗效和不良反应有很大影响。Wang等[6]对78例面部重度痤疮常规疗法无效患者采用光动力学疗法，先用10% ALA外涂病灶处，并避光封包3～4h，再用635nm光局部照射，能量为30～70J/cm2，经1～3次治疗，结果显示22%的患者在接受第1次治疗后显效，34%的患者在2次治疗后病灶明显改善，其余44%的患者接收3次治疗后病情得到控制，在长达6个月治疗后随访中，14%的患者有复发倾向，但较传统疗法复发率低且复发时症状轻微。Yin等[7]一项临床随机对照研究探索了ALA-PDT治疗痤疮的疗效，并就ALA浓度选择进行了探究。该研究招募180名中、重度面部痤疮患者，随机分为四组。各组接受不同浓度的ALA（5%，10%，15%和20%）治疗，右侧的病灶为治疗组，左侧为对照组（安慰剂处理），均选择红光为照射光源，10天/次，共4次。最后一次治疗结束后分别于2周、4周、12周和24周计数炎性和非炎性痤疮皮损数目并记录不良反应。结果显示治疗组疗效优于对照组，且20%的ALA组疗效优于其他组；红斑和色素沉着等不良反应发生率随ALA浓度的升高而增多。

给药途径影响痤疮疗效，临床常用的光敏剂给药途径：静脉、口服、局部注射及局部外涂封包，均有其优缺点。为探讨给药途径对光敏剂吸收的影响，国外学者做过相关研究，Barolet等[8]对10例面部痤疮患者（皮损≥10个）进行光动力学治疗，一侧面部皮损在应用PDT-ALA治疗前，先对病灶处使用红外光照射提高皮温，目的为增加ALA吸收率，再接受PDT-ALA治疗（治疗侧）；另一侧面部皮损单纯PDT-ALA治疗（对照侧），治疗4周随访，结果发现治疗侧炎性皮损数目减少和有效率明显优于对照侧，而不良反应两组间无明显差异。提示增加局部光敏剂吸收可以提高疗效，但因该研究样本量较少，需要进一步扩大样本量证实上述结论。

为减少药物副作用，提高药物利用率，靶向给药成为近年来探讨的热点[9]。De Leeuw 等[10]采用前瞻性随机单盲研究，对32例痤疮患者运用脂质体作为药物载体， 选择0.5%ALA脂质体喷雾于痤疮皮损，联合强脉冲激光治疗。其中9例患者因疗效不佳退出，另23例患者在接受平均5.7次治疗后，疗效显著且不良反应少。该研究是一种新型给药方法的探索，但脉冲激光本身就有治疗痤疮的作用，且本研究缺乏对照，故其研究结论有待进一步深入探讨。

2 激发光源波长的选择

光动力疗法治疗痤疮是近年来不断发展但尚未普及的新技术，激发光源的选择从最初单纯的红或蓝光到红蓝光联合疗法，再到强脉冲激光[11-13]。光源的多样性给PDT治疗提供了更多的可选方案。Choi等[14]一项体外试验，即在厌氧条件下对痤疮丙酸杆菌进行培养，分成ALA预处理组和对照组，分别使用红光（635nm）和蓝光（415nm）照射就其杀菌效果作比较。结果显示红、蓝光均有杀菌效果，但蓝光优于红光；使用ALA预处理可以提高红光的杀菌效果。该项试验属于体外试验，在人体内是否显示类似效果有待进一步证实，且该试验缺乏量化数据影响试验可信度。ALA-PDT治疗痤疮时，激发光源波长和能量的选择以及照射时间等对疗效均可产生不同程度的影响，需要进一步探索优化治疗方案。

3 新型光敏剂的研发

目前用于光动力治疗的光敏剂有3种获得美国食品与药品监督管理局（FDA）的批准，即PHOTOFRIN R O（通用名porfimer sodium）、Visudyne（通用名verteporfin，或化学结构简称BPD-MA）和5-氨基酮戊酸（5-aminolaevulinic acid，ALA）。常用于治疗皮肤病的光敏剂有ALA及其衍生物MAL（Methyl Aminolevulinate acid/甲基氨基酮戊酸盐）[15]，由于其副作用原因，应用受到限制。近两年来，国内外学者致力于研究新型的光敏剂吲哚-3-乙酸（indole-3-acetic acid，IAA）[16-18]，吲哚乙酸是一种植物体内普遍存在的内源生长素，属吲哚类化合物，Na等[19]通过动物实验及临床对照实验研究，选用裸鼠作为动物实验对象，对治疗后皮肤组织病理改变作评估；选用痤疮丙酸杆菌和金黄色葡萄球菌评估杀菌效果；临床实验中选择14例痤疮患者，IAA为光敏剂，绿光为激发光源，照射15min/次×3次，治疗间隔2周。研究结果提示接受IAA-PDT处理后，痤疮丙酸杆菌和金黄色葡萄球菌的生长均受到不同程度的抑制；在皮肤组织病理上，毛囊开口处的上皮细胞有不同程度破坏；且发现IAA局部敷贴4h和30min疗效无明显差异，提示IAA吸收不需要更长时间；临床病例研究中显示患者炎性皮损数目和皮脂腺分泌物量均显著减少。治疗过程中患者未出现明显的疼痛等不良反应，且治疗中无需避光。此项研究显示IAA作为光动力治疗的光敏剂其优越性：简单、安全、有效，但新型光敏剂的研发需要更多实验室和临床研究证实。

4 光敏剂孵育期长短对疗效的影响

ALA被毛囊皮脂腺单位和异常角质形成细胞吸收后，经血红蛋白合成途径代谢为具有活性游离基团原卟啉Ⅸ，原卟啉Ⅸ被光激活产生治疗效应，在接受ALA处理后到光照射前时期称为孵育期。为探讨孵育期长短对疗效影响， Oh等[20]对20例中、重度面部痤疮患者进行研究，选择同一患者同侧面部分别采用孵育期为30min和3h，再予ALA-PDT治疗；另一侧面部皮损为对照组仅使用IPL照射，均接受3次治疗。结果显示所有接受ALA-PDT病灶疗效均优于单用IPL，且具有统计学差异；而接受ALA-PDT治疗的病灶孵育期为3h组，其疗效优于孵育期30min组；3种治疗方法均使皮脂腺分泌受到不同程度抑制，但各组间无统计学差异；不良反应主要为局部暂时型红斑和轻度水肿。

5 小结

临床上中、重度痤疮多采用系统应用抗生素和维A酸制剂治疗。由于维A酸制剂的不良反应、育龄期患者对生育影响的心理担忧，以及对抗生素耐药等，使系统应用维A酸制剂和抗生素受限。光动力学疗法为痤疮治疗提供了一种新的选择，并在一定程度上显示出其优越性：效果显著、副作用少。如何优化光动力疗法治疗痤疮方案，仍需在今后的临床和科研中进一步探讨。

光动力学疗法治疗痤疮，选择适宜的光敏剂剂型、浓度、给药方式，激发光的波长、孵育期长短、治疗间隔期等，不仅积极提高痤疮治疗效果，同时也确保了治疗的安全性。痤疮的治疗不能仅局限于某一种治疗方法，主张多元化治疗相结合，新型光敏剂在治疗痤疮上的应用其研发和推广需要进一步临床验证。

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[收稿日期]2013-06-17 [修回日期]2013-07-18