浅表性膀胱癌的治疗与进展诠释

摘要：膀胱肿瘤是我国泌尿外科最常见的肿瘤，占全部恶性肿瘤的3.2％，且发病率逐年增高。在欧美一些国家，膀胱肿瘤的发病率也很高，在泌尿生殖系统中仅次于前列腺癌而居第二位。2004年美国约有60240例新诊断的膀胱肿瘤病例，而浅表性膀胱癌约占新诊断病例的70％［1］。浅表性膀胱癌主要组织学类型为移行细胞癌，其他类型鳞状细胞癌和腺癌，均较少见。浅表性膀胱癌处理方法有：经尿道手术、激光手术、膀胱内灌注治疗、基因治疗、肿瘤疫苗等，应根据浅表性膀胱癌分期和预后因素来选择。浅表性膀胱癌基本治疗目标包括：去除存在的病灶、防止肿瘤复发和防止肿瘤复发后的进展。现将近年来浅表性膀胱癌治疗现状与进展综述如下。

关键词：浅表性膀胱癌；治疗

1经尿道切除术（TUR）

TUR是治疗表浅性膀胱癌的一种重要方法，主要适用于细胞分化好、直径小于2cm的Ta期和T1期肿瘤。该术式具有操作简单、所需时间短、不会造成腹壁种植、反复手术也不增加难度，患者的痛苦小、恢复快，保留了膀胱等优点，易为医生和患者接受。在正确选择手术适应症并熟练掌握手术技术的基础上，经尿道切除术可以获得与膀胱部分切除术相同的肿瘤术后复发率及患者生存率。但若仅单一采用TUR治疗，术后3～5年内复发率为50％～70％［2］。

对于Tis:TUR不能彻底切除肿瘤。早期膀胱切除具有很好的肿瘤特异生存。Huguet等［3］学者报道，在22例原位癌病例中，膀胱切除术5年特异性生存率达到80％，但会有40％－50％的过度治疗率［4］。因此在诊断原位癌后先行保守治疗还是早期膀胱切除术尚无统一意见。由于卡介苗(BCG)治疗失败的膀胱原位癌进展为肌肉浸润性癌是明显的，且与治疗失败的疗程数相关［5］。所以，膀胱根治术+尿流改道是BCG抵抗膀胱原位癌的标准治疗方法，但是手术时机尚缺乏可靠证据。

经尿道手术并发症少，主要是膀胱穿孔。注意控制膀胱灌注量，一般为80ml～150ml,实际上以膀胱粘膜皱褶刚好消失为止。并注意预防闭孔神经反射，以减少膀胱穿孔发生。其他并发症如切除不完全、损伤膀胱颈、尿道。在与输尿管相近处手术宜电切不电凝，避免损伤输尿管口。后期并发症为膀胱挛缩、出血。

浅表性膀胱肿瘤经尿道切除术在具体应用时可根据病变情况、术者熟练程度、医院医疗条件选择，目前有经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）、经尿道电汽化术（TVBT）以及经尿道膀胱电切加电汽化术（TURBT+TVBT）。

2激光手术

激光治疗浅表性膀胱癌可用凝固，也可用汽化。主要治疗直经小于2cm比较表浅和局限的肿瘤［6］。目前应用于表浅性膀胱癌治疗的激光主要有Nd：YAG钕和Ho:YAG钬。

与经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBt)相比，激光手术的主要优点在于：(1)组织穿透深度小于0.5mm,无电切时的闭孔神经反射,避免了膀胱穿孔等损伤。(2)由于钬激光纤维柔软、纤细，配合膀胱镜上转向器的控制或使用软性内窥镜处理膀胱肿瘤几无盲区，适应证扩大。(3)无出血，视野清晰，切除肿瘤准确，邻近组织损伤轻微，术后创面愈合快，留置导尿管时间短，手术甚至可以在门诊完成。(4)无碳化组织脱落过程，术后出血极少，一般2～3天后即无明显肉眼血尿（5）在切割汽化肿瘤的同时，可以封闭肿瘤蒂部周围的淋巴管、血管，从而减少或避免癌细胞的扩散；同时破坏脱落的癌细胞，并将创面周围的癌细胞完全破坏，同时避免了种植和转移。（6）年老体弱、有凝血机制障碍、安装心脏起博器的患者也可耐受该手术。这些优点使钬激光治疗表浅性膀胱癌具有特殊的优越性。

3膀胱内灌注治疗

3.1免疫治疗

1976年Morales等首先报告应用BCG治疗膀胱癌，使其死亡率和复发率明显下降，开创了BCG治疗膀胱癌的新纪元。此后BCG成为浅表性膀胱癌免疫治疗和预防术后肿瘤复发的最有效的方法之一。

BCG灌注免疫治疗不仅可以预防复发，而且可以防止某些肿瘤发展为肌层浸润，但BCG有较大的毒性。BCG是高危肿瘤的首选药物。虽然BCG经膀胱内灌注具有抗肿瘤和预防复发的疗效，但怎样正确应用并没有合适的标准。一般认为第一疗程剂量要充足，复发病例常需要几个疗程的治疗，其次是维持治疗问题，维持治疗对预防复发是否有效仍有一定的分岐。但BCG的应用有效延缓了表浅性膀胱癌TUR术后复发及进展，并显示了在防止复发上优于其他膀胱内化疗药物的特点［7］。尽管BCG的应用取得了良好疗效，但仍有约30％的患者对BCG无反应，而且在有反应的患者中，有约30%会复发和进展，提示有必要进一步改良浅表性膀胱癌的辅助治疗。除了卡介苗还有很多非人源性的细茵，动物细胞提取物进入临床前或临床试验，包括钥孔戚血蓝素（keyholelimpethemocyamin）、深红诺卡氏菌细胞壁骨架（Rubratin）、短小棒状杆茵（Corynebacteriumparvum）、草分枝杆菌细胞壁（My-cobacterialcellwall）等。

3.2腔内化学治疗

辅助灌注化疗是必须的，但关于使用的化疗药物以及方案尚未达到共识。灌注化疗的主要目的是预防肿瘤复发以及防止进展,其中与临床关系最密切的是肿瘤复发。灌注化疗可以预防复发，但不能防止进展，而且伴有轻度的副作用。

膀胱内术后灌注联合化疗药物对于浅表性膀胱癌，可减少肿瘤复发的机会及降低手术切除过程中癌细胞种植的可能性［8～9］。化学药物治疗浅表性膀胱癌的范围小于免疫治疗,通常是当BCG治疗无效的，选择使用丝裂霉素C、阿霉素、吡柔比量等。吉西他滨(gemcitabine)在Ⅱ期临床试验中被认为对BCG治疗无效的膀胱癌有较好疗效［10］Bartoletti等［11］用gemcitabine腔内化疗对116例中高危SBC患者多中心Ⅱ期临床评价表明，应用gemcitabine200mg/50ml每周一次连续6W，少数患者出现副作用，如尿急、头昏、低热、下腹疼痛或嗅觉异常。TUR术后随访1年，短期腔内化疗81.3%无肿瘤复发，其中75.0%(18/2。4)为中危和43.7%（7/16）为高危的BCG腔内灌注抵抗者。

目前所关注的是如何增加灌注药物的作用效果，减低药物局限和全身的毒副作用。在没有更好的药物进入临床运用之前，调整药物剂量、更好的药物协同配伍组合，成为研究之重点。

4其他

4.1细胞因子

细胞因子在免疫系统中作用复杂，从免疫细胞激活到直接对肿瘤的毒性作用，均有细胞因子的参与。应用于浅表性膀胱癌临床研究的细胞因子有IFNα、IL2、IL12、IL18和转化生长因子等。其中IFNα2b相关临床试验结果最多。IFNα2b可直接抑制肿瘤细胞的增殖和血管生成，增加NK细胞的溶解潜能并增加MHC类分子在肿瘤细胞上的表达，有较强的肿瘤杀伤作用。PapatsonsAG等［12］在52例浅表性膀胱癌术后单用IFNα2b腔内灌注获得了较好的效果，随访21个月肿瘤复发为28.3%，复发间隔时间为17.4月，和盐酸米托蒽醌相比无明显差别，而且副作用小，病人的耐受性好。当然，使用细胞因子治疗也有缺陷，即经细菌生产的重组细胞因子缺乏翻译后修饰，会导致其内不稳定性增强及清除率升高,从而导致治疗效能下降。为了弥补这一缺陷，只能增加使用剂量和反复给药，但这又加重了患者的经济负担。由于BCG治疗明显优于细胞因子的治疗，因此细胞因子多被用来和BCG合用，以减少BCG治疗的并发症，改善其治疗的效率。联合BCG与细胞因子治疗应该有很好的前景。

4.2基因治疗

对膀胱癌的研究陆续出现了很多的染色体的损伤，包括9p、9q、11p、13q和17p等，这些片断的损伤经常会导致某些致癌基因的激活，扩增和抑癌基因的失活表达下降。和膀胱癌有关的抑癌基因包括P53、RB、P16等。这些基因都成为膀胱肿瘤基因治疗的靶点。其中p53的作用尤为重要，P53和膀胱癌的复发演进和肿瘤细胞的耐药方面都有密切的联系。但膀胱癌的基因治疗尚在起始阶段。

4.3肿瘤疫苗

膀胱肿瘤有很多种抗原：膀胱肿瘤抗原，（Bladdertumerantigen,BTA）、细胞核基质蛋白（NuclearmatrinProtein,NMP22）、细胞粘附分了（Eadherins）、癌症—抗原（cancertestisantigen,CTAg）、突变的P53抗原等，这些抗原在膀胱癌生物治疗中都是有效的，其中癌症—抗原在多种肿瘤组织中表达，而在，卵巢和胎盘除外的正常组织中无表达，它包括很多蛋白：MAGE、BAGE和GAGE家族以及SSX2、SCP1、LAGE|1和NYESO1等，这是目前鉴定的肿瘤抗原中最多的一类，它们在膀胱癌细胞表面都有表达。

4.4靶向治疗

靶向治疗是指通过基因组学，蛋白质组学和代谢组学技术寻找分子靶标，筛选合适靶向药物进行治疗，如BcL2和生存素的高表达与化疗耐药有关，RNAi能下调膀胱癌细胞内BcL2和生存素的表达，或能成为逆转化疗抗药性的有效工具［13,14］，亦有利用SiRNA阻抑膀胱癌细胞内PLK1、Id1和EphB4的表达，或应用shRNAs靶向hTERT干扰膀胱癌T24细胞，均能有效抑制癌细胞增殖［15～18］。

4.5光动力学疗法

光动力学疗法是一种增强肿瘤细胞对化疗药物易感性的有效方法,它利用光敏剂选择性地在肿瘤等增殖活跃部位聚集、滞留的特性，在相应波长的光照下产生光化学反应杀伤肿瘤细胞，而对正常组织损伤轻微，尤适于原位癌的辅助治疗［19］。

4.6加热疗法

用导管插入膀胱灌注预热45℃的生理盐水，利用肿瘤组织受热力和水压的双重作用，使部分癌细胞消灭，本法配合手术切除或化学治疗，可明显提高疗效［20］。

5结语

近年国外膀胱癌临床指南将SBC的治疗、腔内灌注的治疗和随访等方案根据肿瘤的形态、大小、数量、病理分级和临床分期等亚分类进行临床选择。低危SBC推荐彻底的TUR以及术后6h内腔内灌注化疗，立刻灌注治疗是标准方式，化疗药物是可选的，术后维持灌注药物治疗的价值还不明确；中危SBC推荐彻底的TUR，如果第一次TUR彻底性可疑时，4～6周再行TUR，术后辅助化疗是必需的，必要时可辅助BCG免疫治疗；高危SBC推荐彻底的TUR以及4～6周后再次行TUR。术后BCG是目前高危SBC的首选灌注药物，BCG治疗失败后行膀胱切除+尿流改道为标准治疗方案［21］。恶性肿瘤的其他治疗方法如基因治疗、靶向治疗、肿瘤疫苗等在SBC治疗中的应用尚处于探索阶段，有待于进一步研究。

【参考文献】

［1］JemalA,TiwariRC,MurrayT,elal.Cancerstatistic,2004［J］.CACancerJClin,2004,54:8～29.

［2］Haral,MiyakeH,TakechiYetal.ClincaloutcomeofconservativetherapyforstageT1,grade3transitionalcellcarcinomaofthebladder［J］.IntJUrol,2003,10(1):19～24.

［3］HdguetJ,CregoM,SabateS,etal.CystctomyinpatientswithhighrisksuperficialbladdertumorswhofailintravesicalBCGtherapy:precystectomyprostateinvolvementasaprognosticfactor［J］.EurUrol,2005,48(1):53～9.

［4RichardJ,Sylvester,Adrian,JAWitjes,etal.highgradeTaurorhelialcarcinomaandcarcinomainsituofthebladder［J］.Urology.2005,66:90～107.

［5］AdrianPM,RichardSylvester,WillemOostrlinck,etal.EAVguidelinesonthediagnosisandtreatmentofurothelialcarcinomainsitu［J］.EuropeanUrology,2005,48:363～371.

［6］MuraroGB,GrifoniR,SpazzafumoL.EndoscopictherapyofsuperficialbladdercancerinhighriskpatientsHolmiumlaserversustransurethralresection［J］.SurgTechnolInt.2005,14:222～226.

>［7］BohleA,JochamD,BockPR..IntravesicalbacillusCalmette-GuerinversusmitomycinCForsuperficialbladdercancer:aformalmeta-analysisofcomparativestudiesonrecurrenceandtoxixity［J］.JUrol,2003,169:90～95.

［8］GarciaJA,DreicerR.Adjuvantandneoadjuvantchemotherapyforbladdercancer:managementandcontroversies［J］.NatClinPractUrol.2005,2(1):32～37.

［9］SternbergCN,CalabroF.Adjuvantchemothdrapyforbladdercancer［J］.ExpertRevAnticancetThet.2005,5(6):987～992.

［10］?DalbagniG,M,MazumdarM,RussoP,etal.Phase//trialofintravesicalgemcitabineinBCG-refractorytransitionalcellcarcinomaofthebladder［J］.JUrol,2004,171(4S):72～A274.

［11］?BartolettiR,CaiT,GacciM,etal.Intravesicalgemcitabinetherapyforsuperfficialtransitionalcellcarcinoma:resultsofaphase//prospectivemulticenterstudy［J］.Urology,2005,66(4):726～731.

［12］?PapatsorisAG,Deliveliotisc,GiannopoulosA,etal.Adjuvantintravesicalmitoxantroneversusrecombinantinterferon-alpha.Aftertransurethralresectionofsuperficialbladdercancer:arandomizidprospectivestudy［J］.UrolInt,200,72(4):284.

［13］?ChoHJ,KimJK,KimKD,etal.UpregulationofBcl2isassociatedwirhcisplatin-resistanceviainhibitionofBaxtranslacationinhumanbladdercancercells［J］.CancerLett.2006,237(1):55～66.

［14］?FuesselS,HerrmannJ,NingS,etal.Chemosensitizationofbladdercancercellsbysurvivin-directedantisenseoligodeoxynucleotidesandsiRNA［J］.CancetLett.2006,232(2):243～254．

［15］?NogawaM,YuasaT,KimuraS,etal.IntravesicaladministrationofsmallinterferingRNAtargetingPLK-1successfullypreventsthegrowthofbladdercancer［J］.JClinInvest.2005,115(4):978～985.

［16］?DingY,WangG,LingMT,etal.SignificanceofId-1up-regulationanditsassociationwithEGFRinbladdercancercellinvasion［J］.IntJOncol.2006,28(4):847～854.

［17］?XiaG,KumarSR,SteinJP,etal.EphB4receptortyrosinekinaseisexpressedinbladder

cancerandprovidessignalsforcellsurvival［J］.Oncogene.2006，25(5):769～780．

［18］?ZouL,ZhangP,LuoC,etal.shRNA-targetedHtertsuppresscellproliferationofbladdercancerbyinhibitingtelomeraseactivity［J］.CancerChemotherPharmacol.2006,57(3)：328～334.

［19］?GwynnES,ClarkPE,HallMC.Recentadvancesinthetreatmentofbladdercancer［J］.ExpertRevAnticancerTher.2005,5(6):1023～1030.

［20］?MoskovitzB,MeyerG,KravtzovA,etal.Thermochemotherapyforintermediateorhigh-riskrecurrentsuperficialbladdercancerpatients［J］.AnnOncol.2005,16(74):585～589.

［21］?邱志磊，刘海涛，孙光.2005年欧州泌尿外科会议膀胱癌诊断治疗纲要［J］．临床泌尿外科杂志，2006,21（4）：318～320.