低分子肝素在急性冠脉综合症和经皮冠脉介入治疗中的应用及进展

【摘要】急性冠脉综合症作为仅次于恶性肿瘤慢性疾病在我国已经成为最严重的流行病之一，发病率和死亡率呈逐渐上升趋势，已经严重威胁到人类的健康。

【关键词】低分子肝素；急性冠脉综合症

【中图分类号】R541.4【文献标识码】A文章编号：1004-7484（2012）-05-0809-02斑块损害及其核心部分的暴露是血栓形成的初始条件，血液中的血小板聚集、凝血和纤溶系统又在血栓形成中起决定作用，有多种因素可以激活凝血系统，在内皮细胞受损时，可表达组织因子（TF）与血液中的凝血因子Ⅶ形成复合物后启动内源性凝血过程，继而形成凝血酶，凝血酶又进一步激活血小板，激活纤维蛋白原转化为纤维蛋白，纤维蛋白结合活化糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体又促进血小板聚集，抗凝血系统和凝血系统失衡导致血栓形成。冠状动脉介入治疗引起斑块破裂和内膜撕裂，引起血小板聚积和不同程度的血栓形成，血小板血栓不仅参与手术期，而且参与和术后血管再闭塞的发生，参与PCI后再狭窄过程，基于上述机制，近年来最为引人注目的ACS治疗药物包括新的抗血小板药物糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂、血小板二磷酸腺苷受体拮抗剂和肝素抗凝治疗。但是，普通肝素作为目前最为广泛应用的抗栓药物，它的应用有局限性，低分子肝素（LMWH）在用于ACS的治疗无论是在临床疗效、安全性还是在方便使用方面，均具有潜在的优势。1.低分子肝素（LMWH）

低分子肝素（LMWH）是通过化学或酶学解聚的方法从普通肝素中衍生出来的片段，平均相对分子质量为4500-5000Da，分布范围在1000-10000Da，其糖蛋白数目为13-22个，与普通肝素类似，低分子肝素的糖链中，大约共有1/3具有结合凝血酶的戊糖序列，但含有18个以上糖单位能结合凝血酶的糖链在低分子肝素明显少于普通肝素。因此，低分子肝素-抗凝血酶复合物的抗凝血酶（Ⅱa因子）活性较普通肝素，只有在戊糖序列的低分子肝素保留了灭活Ⅹa因子的活性，其抗Ⅹa与抗Ⅱa因子之比为2.4：1。由于低分子肝素对凝血酶凝血酶的影响减弱，所以它在血浆中以高浓度存在时仅延长APTT和TT，但低分子肝素仍然是非常有效的抗凝药，这是因为低分子肝素能够引起内皮细胞释放组织因子途径抑制物（TFPI），而组织因子途径抑制物可结合因子Ⅹa并抑制组织因子TF-因子Ⅶa的复合物，这就从起点水平阻断了凝血过程，另外，低分子肝素-抗凝血酶复合物能够灭活在血小板上的因子Ⅹa，这就进一步增强了抗凝效果。2.低分子肝素与非ST段抬高的ACS

多项大规模、前瞻性随机试验对比了低分子肝素与普通肝素在不稳定型心绞痛/急性非ST段抬高心肌梗死治疗中的区别，更多的研究比较了伊诺肝素与普通肝素的疗效和安全性。ESSENCE结果表示，伊诺肝素在降低死亡、急性心肌梗死和心绞痛复发方面稍优于普通肝素，而TIMI11B研究的汇总显示，在试验结束时死亡和心肌梗死的风险显著降低，但是轻度出血的发生率增加，在INTERACT和ACUTE试验中，对应用依替巴肽或替罗非班的患者比较了使用伊诺肝素和普通肝素的差异，但两个试验的强度不足以得出伊诺肝素在疗效和安全性方面优于普通肝素。在AtoZ试验中，伊诺肝素加替罗非班不差于普通肝素加替罗非班，对伊诺肝素6项临床试验荟萃分析中显示，30天病死率两组差异无统计学意义，30天死亡和心肌梗死联合终点的发生率伊诺肝素低于普通肝素，除去延长期，在随机分组后7天内两组间输血比例和严重出血比例差异均无统计学意义，低分子肝素在使用方面较普通肝素方便。一系列的试验确立了伊诺肝素在非ST段抬高急性冠脉综合征急性期（8天以内）治疗中的地位，但要注意的是，对于慢性中度以上肾功能不全及高龄的老年患者，在出血安全性上，低分子肝素与普通肝素相比无明显差异。

由于临床试验的研究设计、病例选择和药物制剂特点等方面大不相同，不同低分子肝素之间比较非常困难，仅有一项试验（EVET）比较伊诺肝素与Tinzaparin，将入选的438例患者随机分组，分别给予伊诺肝素（皮下注射1mg/kg，2次/日；n=220），或给予tinzapalin（皮下注射175iu/kg，1次/日；n=218）。观察死亡、再梗死或心绞痛复发等主要终点事件，结果显示7天内事件发生率伊诺肝素组较tinzapalin组低。在30天时这种差异也存在意义，在7天时心绞痛复发；11.8%比19.3%；P＜0.03；在30天时心绞痛复发；17.3%比26.1%；P＜0.03。两组之间主要的出血事件罕见，无统计学差异（3.6%比3.2%）。3.低分子肝素用于非ST段急性冠脉综合征（不稳定型心绞痛/急性非ST段

抬高心肌梗死）患者的治疗时间

有证据显示与急性冠脉综合征（ACS）发生密切相关的促凝状态可在检索事件（INDEX EVENT）发生后持续数月，这为延长抗凝治疗提供了可能的生物学依据。LMWH的优点在于它作为一种长期应用的抗栓药物，非常安全方便，因而促使许多试验评价了低分子肝素在ACS患者发病后门诊治疗期间的应用。

虽然低分子肝素用于住院患者的临床获益在检索时间后可持续1年（风险比，0.88；95%可信区间，0.81-0.97；P=0.008，终点事件为心肌梗死、血运重建、死亡），但无令人信服的证据表明出院后继续应用低分子肝素可是患者受益，此外，也有实验证明延长应用低分子肝素会引起出血事件的增加。

在FRISC、FRIC、TIMI11、FRAX.I.S和FRIECⅡ等研究中评估了非ST段抬高急性冠脉综合征患者延长应用低分子肝素时间是否可以受益，只有一个临床试验FRIECⅡ得出了肯定的结果，延长使用达肝素可使死亡或心肌梗死在30天、43天时明显较少，至90天后这种差异无统计学意义。死亡、心肌梗死或血运重建治疗等复合终点在90天的整个治疗过程中，低分子肝素延长抗凝组明显较少，延长使用低分子肝素受益主要限于强化抗缺血治疗，肌钙蛋白（TNI）水平升高级延迟实施血运重建的患者，适当延长达肝素使用时间可以带来进一步的获益，因此研究者建议抗栓治疗可延长至患者行PCI，这可能会使介入治疗推迟的患者受益，而对于介入术后是否继续应用研究较少。4.急性ST段抬高心肌梗死在溶栓方案中辅抗凝必要性